中劑量阿糖胞苷鞏固強化治療老年AML患者療效和安全性

晏建國 胡飛 郭瑛

摘要：目的 ?觀察中劑量阿糖胞苷鞏固強化治療在初治老年急性髓系白血?。ˋML）患者的臨床療效和不良反應(yīng)。方法 ?回顧性分析2012年10月～2017年2月在我院診治的2個療程內(nèi)達(dá)完全緩解（CR）的初治老年AML（非APL）患者58例，將應(yīng)用中劑量阿糖胞苷進(jìn)行鞏固強化治療的33例設(shè)為中劑量阿糖胞苷組，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷進(jìn)行鞏固強化治療的25例設(shè)為標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷組，比較兩組總生存（OS）時間、無復(fù)發(fā)生存（RFS）時間、3年生存率、累積復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 ?中劑量阿糖胞苷組OS時間長于標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷組 [（47.15±17.46）個月 vs（21.76±11.24）個月]（P=0.000）;中劑量阿糖胞苷組RFS時間長于標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷組 [（44.82±17.15）個月vs（18.88±10.28）個月]（P=0.000）;中劑量阿糖胞苷組和標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷組3年生存率分別為30.30%（10/33）和 16.00%（4/25），兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.207）;兩組累積復(fù)發(fā)率分別為24.24%（8/33）和56.00%（14/25）（P=0.014）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 ?應(yīng)用中劑量阿糖胞苷鞏固強化治療初治CR老年AML患者，有助于延長患者的OS、RFS時間，降低患者的累計復(fù)發(fā)率，不良反應(yīng)發(fā)生率低。

關(guān)鍵詞：阿糖胞苷;白血病，髓樣，急性;老年人;鞏固強化

中圖分類號：R733.71 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.24.020

文章編號：1006-1959（2019）24-0063-03

Efficacy and Safety of Medium-dose Cytarabine Intensive Treatment in Elderly Patients with AML

YAN Jian-guo，HU Fei，GUO Ying，ZHU Wen-feng，LI Jin-feng，OUYANG Xian-feng，LUO Ping

（Department of Hematology，Jiujiang First People's Hospital，Jiujiang 332000，Jiangxi，China）

Abstract：Objective To observe the clinical efficacy and adverse reactions of medium-dose cytarabine consolidation and intensive therapy in newly treated elderly patients with acute myeloid leukemia （AML）. Methods A retrospective analysis of 58 newly treated elderly AML （non-APL） patients who achieved complete remission （CR） within two courses of treatment in our hospital from October 2012 to February 2017， will be consolidated with medium-dose cytarabine 33 cases of intensive treatment were set in the medium-dose cytarabine group， and 25 cases of standard-dose cytarabine for consolidation and intensive treatment were set in the standard-dose cytarabine group.The total survival （OS） time， recurrence-free survival （RFS） time， 3-year survival rate， cumulative recurrence rate， and adverse events were compared between the two groups. Results The OS time in the medium-dose cytarabine group was longer than that in the standard-dose cytarabine group [（47.15 ± 17.46） months vs （21.76 ± 11.24） months]（P = 0.000）; The RFS time in the cytidine group was longer than that in the standard-dose cytarabine group [（44.82 ± 17.15） months vs （18.88 ± 10.28） months]（P = 0.000）; the medium-dose cytarabine group and The 3-year survival rates of the standard-dose cytarabine group were 30.30% （10/33） and 16.00% （4/25）. There was no significant difference between the two groups （P = 0.207）;The cumulative recurrence rates in the two groups were 24.24% （8/33） and 56.00% （14/25）（P = 0.014）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P> 0.05）.Conclusion The application of medium-dose cytarabine to strengthen and strengthen the treatment of elderly CR patients with AML can help prolong the OS and RFS time of patients， reduce the cumulative recurrence rate of patients， and reduce the incidence of adverse reactions.

Key words：Cytarabine;Leukemia;Myeloid;Acute;Elderly;Consolidation

急性髓系白血?。ˋML）是一種造血系統(tǒng)的惡性疾病，特征是髓母細(xì)胞成熟停滯和聚集[1]，其中位發(fā)病年齡為67歲[2]，超過一半的患者年齡>65歲[3]，近1/3患者發(fā)病年齡≥75歲[4]。老年人急性髓系白血?。ˋML）通常是指年齡≥60歲的AML患者[5]，由于年齡大、不良細(xì)胞遺傳學(xué)、合并基礎(chǔ)疾病多，治療后易復(fù)發(fā)，且對化療耐受能力差，化療早期容易發(fā)生感染、出血、器官功能衰竭等并發(fā)癥，預(yù)后不佳，治愈率<10%，其中位OS僅5～10個月[6，7]。因而，亟待尋找更有效的治療方案以延長老年AML患者的生存期。有研究顯示[8]，應(yīng)用大劑量阿糖胞苷進(jìn)行鞏固強化治療可明顯提高AML患者的長期生存率，尤其是年齡<46 歲的患者;但應(yīng)用阿糖胞苷對初治老年AML患者進(jìn)行鞏固強化治療的應(yīng)用劑量和療程數(shù)的選擇存在較大爭議。本研究旨在觀察中劑量阿糖胞苷鞏固強化治療在初治老年AML患者中的臨床療效和不良反應(yīng)，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 ?選擇我院2012年10月～2017 年2月收治的誘導(dǎo)化療2個療程內(nèi)達(dá)完全緩解（CR）的初治老年AML（非APL）患者58例，診斷均符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]。將應(yīng)用中劑量阿糖胞苷進(jìn)行鞏固強化治療的33例設(shè)為中劑量阿糖胞苷組，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷進(jìn)行鞏固強化治療的25例設(shè)為標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷組。中劑量阿糖胞苷組：男19例，女14例，其中M0 ?2例，M1 1例，M2 12例，M4 8例，M5 10例。標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷組：男16例，女 9例，其中M0 1例，M1 1例，M2 6例，M4 6例，M5 11例。

1.2方法 ? 中劑量阿糖胞苷組：注射用阿糖胞苷（Actavis Italy S.P.A，批號：6385042，規(guī)格：0.1 g、0.5 g）1.0～1.5 g/m2， 1次/12 h，每個療程6次，共4～6個療程。標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷組：給予阿糖胞苷150 mg/（m2·d）（第1～7天）聯(lián)合蒽環(huán)/蒽醌類化療藥物（柔紅霉素、去甲氧柔紅霉素、米托蒽醌），共 4～6 個療程。支持治療：兩組患者化療過程中均給予止吐、抑酸護(hù)胃、護(hù)肝、營養(yǎng)心肌細(xì)胞、水化、堿化、利尿等支持治療，并常規(guī)漱口、坐浴、紫外線消毒等，定期監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶譜、心電圖和胸部CT等檢查?；熀蠊撬枰种破冢准?xì)胞計數(shù)<1.0×109/L時，予人粒細(xì)胞集落刺激因子升白細(xì)胞治療，并以進(jìn)入在凈化隔離病房護(hù)理;發(fā)熱時予以明確感染灶、完善病原學(xué)檢查，予抗生素抗感染治療;當(dāng)粒細(xì)胞<0.5×109/L時，予預(yù)防性抗真菌治療;貧血癥狀明顯或血紅蛋白<70 g/L時，予輸注懸浮紅細(xì)胞支持;有明顯出血傾向或血小板計數(shù)<20×109/L 時，予止血藥物止血、白細(xì)胞介素-11升血小板及輸注單采血小板治療。

1.3隨訪指標(biāo) ?所有患者化療療程數(shù)結(jié)束后開始，每月復(fù)查血常規(guī)，每3個月復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)和微小殘留灶（病情穩(wěn)定后每半年復(fù)查），隨訪截止2019年3月;最后分析患者的OS、RFS、3年生存率、累積復(fù)發(fā)率以及不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 ?數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料使用（n）和（%）表示，比較用？字2檢驗。計量資料服從正態(tài)分布者，用（x±s）描述，兩組間比較用t檢驗;不服從正態(tài)分布者，用M（P25，P75）表示，兩組間比較用秩和檢驗。生存率用Kaplan-Meier法分析，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組一般資料比較 ?兩組患者的性別、年齡、初診時白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、外周血及骨髓細(xì)胞學(xué)原始幼稚細(xì)胞比例、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2兩組OS、RFS、3年生存率及累積復(fù)發(fā)率比較 ?中劑量阿糖胞苷組OS時間長于標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷組 [（47.15±17.46）個月 vs（21.76±11.24）個月]（P=0.000）;中劑量阿糖胞苷組RFS時間長于標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷組 [（44.82±17.15）個月vs（18.88±10.28）個月]（P=0.000）;中劑量阿糖胞苷組和標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷組3年生存率分別為30.30%（10/33）和 16.00%（4/25），兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（？字2=1.589，P=0.207）;兩組累積復(fù)發(fā)率分別為24.24%（8/33）和56.00%（14/25）（？字2=6.093，P=0.014），見圖1、圖2。

2.3兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 ?兩組在化療過程中均發(fā)生不同程度胃腸道反應(yīng)、皮疹、結(jié)膜炎、脫發(fā)、肝腎損害、心肌毒性、阿糖胞苷熱等不良反應(yīng)，予以對癥支持治療后均能控制，兩組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者化療后均出現(xiàn)不同程度度骨髓抑制，主要表現(xiàn)為粒細(xì)胞缺乏、貧血、血小板減少，積極給予升血細(xì)胞、成分輸血等治療均能恢復(fù)。兩組患者化療后均存在部分感染相關(guān)性并發(fā)癥，中劑量阿糖胞苷組發(fā)生：肺部感染17例，口腔念珠菌感染2例，不明原因感染灶5例，肛周感染1例，腹瀉2例;標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷組：肺部感染7例，敗血癥1例，口腔念珠菌感染3例，不明原因感染灶3例，肛周感染2例，腹瀉3例，感染性休克1例。兩組患者在血小板水平低于20×109/L均有不同程度皮膚出血，部分有牙齦出血，均能通過輸注血小板安全度過，無消化道出血、顱內(nèi)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3討論

大部分老年AML患者一般情況較差，往往有不良的細(xì)胞遺傳學(xué)異常，且常合并多種基礎(chǔ)疾病，對化療耐受力差，化療過程中早期死亡率高，50～60%的老年患者能夠通過誘導(dǎo)成功獲得完全緩解;與年輕患者相比，其面臨著更高的復(fù)發(fā)率，并且緩解往往是短暫的[10]。因此，迫切需要采用高效、安全的緩解后治療策略改善老年患者的預(yù)后。

阿糖胞苷是治療AML患者最常用化療藥物之一，已越來越多地用于AML緩解后的鞏固強化治療。研究表明[11]，阿糖胞苷呈一定劑量-反應(yīng)關(guān)系，大劑量阿糖胞苷鞏固維持治療能顯著提高長期生存率;然而隨著阿糖胞苷劑量的增大，毒副作用也隨之增多，限制了大劑量阿糖胞苷在老年AML的臨床應(yīng)用。因此，在老年AML鞏固強化治療中，選擇合適的阿糖胞苷劑量，對改善老年AML患者預(yù)后起到姿至關(guān)重要作用。

本研究選擇兩療程誘導(dǎo)化療內(nèi)獲得CR的初治老年AML患者，觀察中劑量阿糖胞苷和標(biāo)準(zhǔn)阿糖胞苷在老年 AML患者鞏固強化的臨床療效及不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，中劑量阿糖胞苷組OS時間、RFS時間均長于標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷組（P=0.000）;兩組3年生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（？字2=1.589，P=0.207）;兩組累積復(fù)發(fā)率分別為24.24%（8/33）和56.00%（14/25），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（？字2=6.093，P=0.014），與相似研究基本一致[12]。

大劑量阿糖胞苷的不良反應(yīng)主要是血液學(xué)毒性，表現(xiàn)為長時間粒細(xì)胞缺乏、感染、貧血、出血等[13]。本研究中兩組感染發(fā)生率高，可能與老年人本身免疫力相對低下有關(guān)，但均能夠耐受，只要化療前做好充分準(zhǔn)備，積極對癥處置，如嚴(yán)格消毒措施，及時應(yīng)用抗生素及成分輸血，骨髓抑制期還是能平穩(wěn)度過。

綜上所述，中劑量阿糖胞苷治療CR 老年AML患者的OS、RFS、累積復(fù)發(fā)率均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)阿糖胞苷組患者，很大程度上提高患者的臨床治療療效以及患者的總生存期、無復(fù)發(fā)生存時間，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生。因此，在保證充分對癥支持的前提下，對于一般狀況良好的老年AML患者，可優(yōu)先選擇中劑量阿糖胞苷鞏固強化治療。

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收稿日期：2019-9-4;修回日期：2019-9-22

編輯/肖婷婷