急性腦出血后血腫腔引流液及外周血THR、MMP-9與腦水腫、神經(jīng)功能損傷的相關(guān)性

鞏麥林 鮑洪 安德柱

摘要：目的 ?檢測急性腦出血后血腫腔引流液及外周血中凝血酶（THR）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）動態(tài)變化，觀察其與患者腦水腫、神經(jīng)功能損傷的關(guān)系。方法 ?選擇2017年1月～2019年6月我院收治的75例行血腫清除術(shù)或血腫鉆孔引流術(shù)的急性腦出血患者為對象，分別于術(shù)后第1、3、7、14天采集外周血及血腫腔引流液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測外周血及血腫腔引流液中THR、MMP-9表達(dá)水平，并測定各時點頭顱CT所示腦水腫比值。采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評估患者術(shù)后第1、3、7、14天神經(jīng)功能損傷情況，判斷急性腦出血后血腫腔引流液及外周血中THR、MMP-9表達(dá)水平與腦水腫比值、NIHSS評分的相關(guān)性。結(jié)果 ?急性腦出血患者術(shù)后3、7天血腫腔引流液及外周血中THR、腦水腫比值、MMP-9高于術(shù)后1天（P<0.05），術(shù)后14天血腫腔引流液及外周血中THR、腦水腫比值、MMP-9均低于術(shù)后1、3、7天（P<0.05）。術(shù)后3、7天血腫腔引流液及外周血中MMP-9高于術(shù)后1天（P<0.05），術(shù)后7天血腫腔引流液及外周血中MMP-9低于術(shù)后3天（P<0.05），急性腦出血患者術(shù)后3天NIHSS評分高于術(shù)后1天（P<0.05），術(shù)后7天NIHSS評分低于術(shù)后1、3天（P<0.05），術(shù)后14天NIHSS評分低于術(shù)后1、3、7天（P<0.05），急性腦出血后血腫腔引流液及外周血中THR、MMP-9與腦水腫比值、NIHSS評分均呈正相關(guān)（P<0.05）。結(jié)論 ?腦出血后血腫腔引流液及外周血中THR、MMP-9動態(tài)變化與腦水腫、神經(jīng)功能損傷密切相關(guān)，臨床應(yīng)引起足夠重視。

關(guān)鍵詞：腦出血;凝血酶;基質(zhì)金屬蛋白酶-9;腦水腫;神經(jīng)功能損傷

中圖分類號：R743.3 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.24.012

文章編號：1006-1959（2019）24-0036-04

Correlation of Dynamic Changes of Thrombin and MMP-9 in Hematoma Cavity Drainage Fluid and Peripheral Blood with Cerebral Edema and Neurological Damage after Acute Cerebral Hemorrhage

GONG Mai-lin，BAO Hong，AN De-zhu

（Department of Neurosurgery，Zhuhai People's Hospital，Zhuhai 519000，Guangdong，China）

Abstract：Objective ?To detect the dynamic changes of thrombin （THR） and matrix metalloproteinase-9 （MMP-9） in the drainage fluid of hematoma cavity and peripheral blood after acute cerebral hemorrhage，and to observe its relationship with cerebral edema and neurological damage.Methods ?A total of 75 patients with acute cerebral hemorrhage who underwent hematoma removal or hematoma drilling drainage were treated in our hospital from January 2017 to June 2019.The peripheral blood was collected on the 1st， 3rd， 7th， and 14th days after surgery.Blood and hematoma cavity drainage fluids were tested for the expression of THR and MMP-9 in peripheral blood and hematoma cavity drainage fluids by enzyme-linked immunosorbent assay，and the brain edema ratios as shown by skull CT at each time point were measured.The National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS） was used to assess the neurological impairment of patients at 1， 3， 7， and 14 days after surgery，and to determine the expression levels of THR and MMP-9 in hematoma drainage fluid and peripheral blood after acute cerebral hemorrhage.Correlation with cerebral edema ratio and NIHSS score.Results ?Patients with acute cerebral hemorrhage had higher THR， cerebral edema ratio， and MMP-9 in hematoma cavity drainage fluid and peripheral blood at 3 and 7 days after surgery（P<0.05），and hematoma drainage fluid and peripheral blood at 14 days after surgery.The THR，cerebral edema ratio and MMP-9 were all lower than those at 1， 3， and 7 days after operation（P<0.05）.MMP-9 in hematoma cavity drainage fluid and peripheral blood was higher at 3 and 7 days after operation （P <0.05）.On the 7th day after operation， the MMP-9 in drainage fluid and peripheral blood of hematomas cavity was lower than that of 3 days after operation （P < 0.05）.The NIHSS score of patients with acute cerebral hemorrhage on the 3rd day after operation was higher than that on the 1st day after operation（P<0.05）.The NIHSS score at 7 days after surgery was significantly lower than that at 1 and 3 days after surgery（P<0.05），and the NIHSS score at 14 days after surgery was lower than at 1，3，and 7 days after surgery（P<0.05）.After acute cerebral hemorrhage， HR and MMP-9 in hematoma cavity drainage fluid and peripheral blood were positively correlated with cerebral edema ratio and NIHSS score（P<0.05）.Conclusion ?The dynamic changes of THR and MMP-9 in hematoma drainage fluid and peripheral blood after intracerebral hemorrhage are closely related to cerebral edema and neurological damage，which should be paid enough attention in clinic.

Key words：Cerebral hemorrhage; Thrombin; Matrix metalloproteinase-9; Brain edema; Neurological impairment

腦出血（Cerebral hemorrhage）屬原發(fā)性腦實質(zhì)出血，據(jù)報道，其發(fā)病率占腦血管病的10%～30%，急性期病死率達(dá)50%以上，致殘率高達(dá)40%左右，腦出血后很快即可出現(xiàn)腦水腫并于數(shù)天后發(fā)展至高峰，而血腫周圍水腫是導(dǎo)致患者病情加重及致殘的關(guān)鍵原因[1，2]。既往報道顯示[3]，腦出血后血腫占位效應(yīng)是誘發(fā)血腫周圍腦組織缺血及水腫的關(guān)鍵原因，而開顱手術(shù)雖能清除血腫，緩解其占位效應(yīng)，但總體療效并不理想。有研究顯示，腦出血后腦組織除受血腫本身占位及壓迫效應(yīng)干擾外，血腫周圍腦組織會出現(xiàn)一系列病理生理變化，如血腦屏障破壞、腦水腫形成、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞損傷等，而凝血酶（thrombin，THR）是引起這些變化的關(guān)鍵物質(zhì)[4]?；|(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）作為一種明膠酶，可降解基底膜細(xì)胞外基質(zhì)成分，其異常表達(dá)與血腦屏障損傷及腦水腫形成密切相關(guān)[5]。目前關(guān)于THR、MMP-9與腦水腫關(guān)系的報道較多，但多側(cè)重于測量外周血漿中THR、MMP-9表達(dá)水平，間接研究其與腦水腫的關(guān)系，而鮮有關(guān)于血腫腔引流液中THR、MMP-9表達(dá)水平與腦水腫、神經(jīng)功能損傷的相關(guān)性報道，本研究旨在為臨床該病治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 ?選取2017年1月～2019年6月我院收治的75例行血腫清除術(shù)或血腫鉆孔引流術(shù)的急性腦出血患者為研究對象，本研究獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者家屬簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國腦出血診治指南（2014）》[6]中腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均經(jīng)顱多普勒超聲、數(shù)字減影腦血管造影等確診;②所有患者均于發(fā)病24 h內(nèi)入院，腦出血未破入腦室及蛛網(wǎng)膜下腔;③年齡≥18歲，首次接受血腫清除術(shù)或血腫鉆孔引流術(shù);④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴心、腎、肺、肝及免疫、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病;②精神疾患;③自身免疫性疾病;④周圍血管栓塞性疾病、糖尿病;⑤嚴(yán)重上消化道出血、顱內(nèi)或全身感染、凝血機(jī)制障礙;⑥腦血管淀粉樣變性、顱內(nèi)動脈瘤、顱內(nèi)腫瘤或動靜脈畸形合并出血、腦疝及其他惡性腫瘤;⑥應(yīng)激性潰瘍、應(yīng)激性肝損傷;⑧長期接受血液透析、抗凝藥物等治療，存在嚴(yán)重出血傾向;⑨妊娠或哺乳期婦女。75例患者中，男性40例，女性35例，年齡18～75歲，平均年齡（60.76±10.52）歲;體質(zhì)量18.90～26.50 kg/m2，平均體質(zhì)量（23.10±1.52）kg/m2;腦出血量35～50 ml，平均出血量（40.35±4.20）ml;腦出血部位：基底節(jié)區(qū)49例，腦室15例，丘腦7例，腦干4例;基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?0例，高血脂癥12例，其他6例。

1.2方法

1.2.1手術(shù)方法 ?所有患者均于發(fā)病24 h內(nèi)接受血腫清除術(shù)或血腫鉆孔引流術(shù)治療，具體操作參考文獻(xiàn)[7，8]。

1.2.2外周血及血腫腔引流液中THR、MMP-9檢測方法 ?①血液標(biāo)本采集及處理：分別于術(shù)后1、3、7、14天晨空腹采集外周肘靜脈血4 ml，置入無菌肝素鈉管，2500 r/min離心8～10 min，留取上清液置入

-27℃冰箱保存待測;②血腫腔引流液采集及處理：分別于術(shù)后第1、3、7、14 天，以無菌操作技術(shù)經(jīng)引流袋以注射器抽取新鮮血腫腔引流液5 ml，置入無菌肝素鈉管，靜置30 min后以轉(zhuǎn)速3000 r/min離心15 min，置入-70℃冰箱保存?zhèn)錅y;③THR、MMP-9檢測：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血腫腔引流液及外周血中THR、MMP-9表達(dá)水平，THR試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司，MMP-9試劑盒購自深圳子科生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑說明書操作。

1.2.3血腫測量方法 ?分別于術(shù)后第1、3、7、14天行頭顱CT檢查：選擇患者CT影像學(xué)中血腫面積最大值層面圖像，明確血腫層面數(shù)，按照多田氏公式對血腫體積進(jìn)行計算，即血腫面積最大值層面長度（cm）×寬度（cm）×層面數(shù)（cm）/2=血腫體積（ml）。水腫測量方法同上，即水腫面積最大值層面長度（cm）×寬度（cm）×層面數(shù)（cm）/2-血腫體積（ml）=水腫體積（ml）。采用腦水腫比值表示水腫動態(tài)變化情況，即水腫體積（ml）/血腫體積（ml）=腦水腫比值。

1.2.4神經(jīng)功能損傷判斷 ?采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）[9]評估患者術(shù)后第1、3、7、14 天神經(jīng)功能損傷情況：量表包括11項，即意識（意識水平、意識水平提問、意識水平指令）、凝視、視野、面癱、上下肢運(yùn)動、肢體共濟(jì)失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視，總評分0～42分，分值越高，神經(jīng)受損越嚴(yán)重。分級如下：正?；蚪跽＃?～1分;輕度：1～4分;中度：5～15分;中重度：15～20分;重度：21～42分。其中，基線評估<6分提示恢復(fù)良好，每增加1分，預(yù)后良好可能性降低17%。

1.3觀察指標(biāo) ?比較急性腦出血患者術(shù)后不同時點血腫腔引流液及外周血中THR、MMP-9表達(dá)水平，分析患者術(shù)后不同時點腦水腫比值及NIHSS評分，判斷血腫腔引流液及外周血中THR、MMP-9表達(dá)水平與腦水腫比值、NIHSS評分的相關(guān)性。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 ?采用SPSS 19.0軟件處理上述數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以（%）表示，行？字2檢驗;計量資料以（x±s）表示，行t檢驗;組內(nèi)不同時間點采取重復(fù)測量方差分析;相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1術(shù)后不同時點血腫腔引流液中THR、MMP-9表達(dá)水平比較 ?急性腦出血患者術(shù)后第3 天血腫腔引流液中THR高于術(shù)后1 天（P<0.05），術(shù)后7 天THR低于術(shù)后3 天（P<0.05），術(shù)后14 天 THR低于術(shù)后1、3、7 天（P<0.05）。術(shù)后3、7 天血腫腔引流液中MMP-9高于術(shù)后1 天（P<0.05），術(shù)后7 天 MMP-9顯著低于術(shù)后3 天（P<0.05），術(shù)后14 天 MMP-9顯著低于術(shù)后1、3、7 天（P<0.05），見表1。

2.2術(shù)后不同時點外周血中THR、MMP-9表達(dá)水平比較 ?急性腦出血患者術(shù)后3 天外周血中THR高于術(shù)后1 天（P<0.05），術(shù)后7 天THR低于術(shù)后3天（P<0.05），術(shù)后14 天THR低于術(shù)后1、3、7 天（P<0.05）。術(shù)后3、7 天外周血中MMP-9高于術(shù)后1 天（P<0.05），術(shù)后7 天MMP-9低于術(shù)后3 天（P<0.05），術(shù)后14天MMP-9低于術(shù)后1、3、7 天（P<0.05），見表2。

2.3術(shù)后不同時點腦水腫比值及NIHSS評分比較 ?急性腦出血患者術(shù)后3 天腦水腫比值高于術(shù)后1 天（P<0.05），術(shù)后7 天腦水腫比值低于術(shù)后3 天（P<0.05），術(shù)后14 天腦水腫比值低于術(shù)后1、3、7 天（P<0.05）。術(shù)后3 天NIHSS評分高于術(shù)后1 天（P<0.05），術(shù)后7 天NIHSS評分低于術(shù)后1、3 天（P<0.05），術(shù)后14 天NIHSS評分低于術(shù)后1、3、7 天（P<0.05），見表3。

2.4血腫腔引流液及外周血中THR、MMP-9表達(dá)水平與腦水腫比值、NIHSS評分的相關(guān)性 ?經(jīng)Pearson相關(guān)分析，急性腦出血后血腫腔引流液中THR與腦水腫比值、NIHSS評分均呈正相關(guān)（r=0.678、0.554，P=0.000、0.000），血腫腔引流液中MMP-9與腦水腫比值、NIHSS評分均呈正相關(guān)（r=0.625、0.548，P=0.000、0.000）。外周血中THR與腦水腫比值、NIHSS評分均呈正相關(guān)（r=0.714、0.546，P=0.000、0.000），外周血中MMP-9與腦水腫比值、NIHSS評分均呈正相關(guān)（r=0.732、0.584，P=0.000、0.000）。

3討論

腦出血屬非外傷性腦實質(zhì)出血，發(fā)病率、致殘率及死亡率均較高，病理生理學(xué)變化復(fù)雜，涉及血腫占位性損害、機(jī)體免疫系統(tǒng)激活、血液成分及其裂解產(chǎn)物毒性損害等;而腦水腫屬腦出血后誘發(fā)繼發(fā)性神經(jīng)損害的關(guān)鍵因素，亦為病情變化的重要因素[10]。目前腦水腫形成確切機(jī)制尚未完全明確，有報道顯示，補(bǔ)體系統(tǒng)作用、凝血酶反應(yīng)和THR形成、細(xì)胞因子或炎癥因子釋放后介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、紅細(xì)胞溶解與血紅蛋白神經(jīng)毒性作用等在其發(fā)病過程發(fā)揮著重要作用[11]。MMP-9作為一種基質(zhì)金屬蛋白酶，腦出血后其表達(dá)明顯增加，并釋放入血，推測可能參與腦水腫的形成，可作為腦出血早期血腫擴(kuò)大及腦梗死性出血轉(zhuǎn)變的分子信號，在預(yù)測腦出血后神經(jīng)功能恢復(fù)方面具有重要作用[12]。本研究通過檢測急性腦出血后血腫腔引流液及外周血中THR、MMP-9動態(tài)變化，觀察其與腦水腫、神經(jīng)功能損傷的關(guān)系。

賈文志等[13]通過對73例高血壓腦出血患者進(jìn)行對照試驗，發(fā)現(xiàn)微創(chuàng)組患者術(shù)后3天血清及血腫液中THR表達(dá)水平及腦水腫比值均達(dá)高峰，術(shù)后7天均顯著下降，提示THR可能與急性腦出血后腦水腫的形成密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，急性腦出血患者血腫腔引流液及外周血中THR表達(dá)水平及腦水腫比值均于術(shù)后3天達(dá)到高峰，術(shù)后7、14天有所下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），與賈文志等[13]研究結(jié)果相似。有研究表明，機(jī)體腦出血時，破裂血管處可形成大量THR，異常激活機(jī)體內(nèi)THR受體，導(dǎo)致出現(xiàn)一系列病理過程，誘導(dǎo)腦水腫形成[14]。THR屬絲氨酸蛋白水解酶，主要由非活性凝血酶原經(jīng)凝血瀑布過程轉(zhuǎn)化而成，因大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)中富含大量組織因子，一旦機(jī)體出現(xiàn)自發(fā)性腦出血，中樞神經(jīng)系統(tǒng)會通過組織因子釋放而激活凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ;而活化后凝血因子結(jié)合尿鈣等形成復(fù)合物，導(dǎo)致凝血酶原被激活，促使THR形成。分析原因可能為腦出血術(shù)后1天，血腦屏障破壞程度相對不高，血腫內(nèi)THR入血量較少，無法引起血清中THR升高;術(shù)后3天時，大量凝血酶原被充分激活，促使血腫腔引流液中THR表達(dá)水平迅速上升。而患者外周血中THR動態(tài)變化與血腫腔引流液中THR變化情況基本相似。另外，本研究結(jié)果顯示，急性腦出血后血腫腔引流液及外周血中THR與腦水腫比值均呈正相關(guān)，進(jìn)一步證實了THR在腦出血后腦水腫的形成過程中發(fā)揮著重要作用。

藍(lán)業(yè)平等[15]通過對120例高血壓性腦出血患者進(jìn)行對照試驗，發(fā)現(xiàn)微創(chuàng)治療組患者術(shù)后3天時血清MMP-9表達(dá)水平達(dá)高峰，術(shù)后7天開始呈下降趨勢，術(shù)后14天下降趨勢更為顯著，提示MMP-9可能參與急性腦出血后腦水腫的形成過程。本研究結(jié)果顯示，急性腦出血患者血腫腔引流液及外周血中MMP-9表達(dá)水平均于術(shù)后3天達(dá)到高峰，術(shù)后7、14天有所下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），與藍(lán)業(yè)平等[17]研究結(jié)果相似。有報道通過研究腦出血大鼠腦水腫與血腫周圍組織MMP-9表達(dá)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)大鼠腦出血后血腫周圍腦組織MMP-9表達(dá)與腦水腫相關(guān)，可能通過破壞細(xì)胞外基質(zhì)途徑影響血腦屏障通透性，最終誘發(fā)腦水腫[16]。分析原因可能與MMP-9主要經(jīng)降解細(xì)胞外基質(zhì)，誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)中Ⅳ型膠原、纖維連接蛋白、層粘連蛋白消失，增加毛細(xì)血管通透性，通過開放血腦屏障，促使血管源腦水腫形成，是誘發(fā)腦出血后繼發(fā)性損傷的關(guān)鍵因素。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，急性腦出血后血腫腔引流液及外周血中MMP-9與腦水腫比值均呈正相關(guān)，進(jìn)一步證實MMP-9可能經(jīng)降解細(xì)胞外基質(zhì)，增加血管通透性，促使血腦屏障破壞，進(jìn)而參與急性腦水腫形成過程。

本研究顯示，腦出血患者術(shù)后術(shù)后7、14天NIHSS評分較術(shù)后3天下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），與腦出血后腦水腫比值動態(tài)變化過程基本一致;而血腫腔引流液及外周血中THR、MMP-9與NIHSS評分均呈正相關(guān)，預(yù)示腦出血后血腫腔引流液及外周血中THR、MMP-9與神經(jīng)功能損傷有關(guān)。既往報道發(fā)現(xiàn)，腦出血形成血腫后THR大量分泌，基于神經(jīng)毒性等作用下會誘發(fā)神經(jīng)功能損傷[17]。另有研究表明，THR對腦細(xì)胞存在明顯的毒性作用，可誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞及海馬神經(jīng)元凋亡，加重大鼠神經(jīng)功能缺失[18]。分析原因可能為血腫形成后THR大量分泌會誘發(fā)腦出血后神經(jīng)功能損傷，而腦出血后MMP-9被釋放及激活，激活后的MMP-9經(jīng)降解細(xì)胞外基質(zhì)所含膠原成分（包括Ⅳ、Ⅴ型）、纖維連接蛋白、層粘連蛋白，誘導(dǎo)基底膜降解，導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，促使血腫邊緣腦組織含水量明顯上升，形成血腫周圍腦組織繼發(fā)神經(jīng)損傷，從而加重神經(jīng)功能損傷。

綜上所述，腦出血后腦水腫、神經(jīng)功能損傷與血腫腔引流液及外周血中THR、MMP-9動態(tài)變化密切相關(guān)，臨床上應(yīng)引起足夠重視。但本研究因樣本量偏小，觀察時間較短，為探討腦脊液中THR、MMP-9動態(tài)變化與腦出血后腦水腫、神經(jīng)功能損傷的關(guān)系，故今后仍需進(jìn)一步深入研究。

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收稿日期：2019-11-27;修回日期：2019-12-5

編輯/李國苗