雙胎并發(fā)子癇前期的臨床研究進展

寇婷婷，董 晉

（1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710000；2.西北婦女兒童醫(yī)院，陜西 西安 710000）

1 子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)

2019年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(ACOG)所公布的指南明確提出子癇前期（pre-eclampsia，PE）定義與診斷標(biāo)準(zhǔn), 在原有診斷的基礎(chǔ)上進行更改，拋棄了原有的輕、重區(qū)分，以是否出現(xiàn)嚴(yán)重特征為區(qū)分點將妊娠前期分為兩種類型。二者的區(qū)分依據(jù)在于是否引起其他靶器官損害，當(dāng)出現(xiàn)上述癥狀時則被歸為嚴(yán)重特征的子癇前期。另外，蛋白尿的診斷級別有所下降，不再作為必要標(biāo)準(zhǔn)存在，而是成為診斷標(biāo)準(zhǔn)，與靶器官異常相同。即使患者未出現(xiàn)蛋白尿，但有明顯的新發(fā)高血壓，同時伴有靶器官異常，仍被診斷為PE。

2 雙胎并發(fā)子癇前期的風(fēng)險預(yù)測

子癇前期根據(jù)發(fā)病的時機可分為早發(fā)型子癇前期（≥20周但＜34周）與晚發(fā)型子癇前期（≥34周），在目前國內(nèi)外的研究中，大多數(shù)是針對單胎妊娠中子癇前期的風(fēng)險因子預(yù)測，單胎中的風(fēng)險因子是否同樣用于雙胎妊娠尚不明確。那么，雙胎妊娠并發(fā)子癇前期的風(fēng)險預(yù)測因子與單胎妊娠是否相同，目前仍在研究過程中。本文以此為出發(fā)點進行研究，總結(jié)國內(nèi)外相關(guān)理論成果，對PE風(fēng)險預(yù)測研究進行綜述。

2.1 高危因素

ACOG曾公布相關(guān)指南指出：雙胎妊娠并發(fā)子癇前期的研究中，涉及了導(dǎo)致PE的諸多因素，如高齡、既往PE病史、相關(guān)家族史等，它們導(dǎo)致PE的可能性與單胎妊娠相同[1-3]。此外，雙胎妊娠并發(fā)子癇前期特有的高危因素包括以下幾個方面。

2.1.1 輔助生殖技術(shù)

隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，接受體外受精-胚胎移植（IVF-ET）的患者越來越多，雙胎妊娠的比例也隨之增加，子癇前期發(fā)病風(fēng)險日益提升。Sekhon等[4]曾經(jīng)對4288例雙胎妊娠孕婦進行調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用輔助生殖技術(shù)受孕與自然懷孕的雙胎孕婦中，患子癇前期的發(fā)生率分別為13.8%和7.6%，該研究結(jié)果表明，IVF-ET是雙胎妊娠子癇前期的獨立危險因素。研究還表明，輔助生殖技術(shù)受孕雙胎具有發(fā)病時間更早、發(fā)病程度更重的趨勢。在使用輔助生殖技術(shù)助孕的雙胎孕婦中，PE風(fēng)險相對較高，其主要來自于卵母細胞捐贈。Fox等對雙胎妊娠時發(fā)生PE的情況進行研究，共入選513例孕婦，全部明確為雙胎妊娠，記錄其中發(fā)生PE的數(shù)量，結(jié)果顯示有76例。探討導(dǎo)致這一結(jié)果的危險因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)卵子捐贈可以明顯增加患病風(fēng)險[5]。另外，Sekhon對雙胎孕婦進行研究，根據(jù)是否使用自體卵母細胞進行分組，其中對照組全部使用，實驗組接接受捐贈接接受捐贈。兩組病例例數(shù)相同，對比發(fā)生PE的幾率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受卵母細胞捐贈的孕婦患子癇前期的概率更高，進一步證實了上述觀點，對于IVF受孕雙胞胎來說，受卵母細胞捐贈有可能增加PE風(fēng)險[4]。研究者分析上述結(jié)果，討論背后機制所在，普遍認(rèn)為與受捐者免疫耐受失去有關(guān)?；颊呓邮茌o助生殖技術(shù)，幫助其受孕，在此之前需要應(yīng)用卵泡刺激藥物，能對體內(nèi)微環(huán)境產(chǎn)生影響；當(dāng)患者受孕后還需要接受黃體支持類藥物治療，加劇了上述變化。在體外受精形成胚胎后，需要對其行冷凍保存，進一步導(dǎo)致了其基因表達變化，植入母體后會引發(fā)PE出現(xiàn)。

2.1.2 絨毛膜性

絨毛膜性與雙胎妊娠子癇前期的發(fā)病風(fēng)險關(guān)系尚存在一定的爭議。王金光[3]等人的Meta分析提示，單絨毛膜性與雙絨毛膜性分別是歐洲與北美洲雙胎孕婦發(fā)生子癇前期的高危因素，而在亞洲人群中絨毛膜不是雙胎妊娠子癇前期的危險因素。2017年發(fā)表的一項前瞻性研究[6]發(fā)現(xiàn)，在1789例雙絨雙胎與430例單絨雙胎中，單胎妊娠、雙絨雙胎、單絨雙胎子癇前期的發(fā)病風(fēng)險以雙絨雙胎為最高，統(tǒng)計結(jié)果顯示可以高達8.1%，而單絨雙胎僅位于其后，顯示可以達到6.0%，二者的OR值分別為3.5和2.6。Sparks[7]等人對雙胎孕婦進行研究，共入選695例，前后就診時間歷經(jīng)15年。將回顧性隊列研究引入其中，分析各類患者出現(xiàn)PE的機率，其中雙絨雙胎者相對較高，與單絨雙胎者對比明顯。由此可見，雙絨毛膜性為子癇前期發(fā)病的獨立危險因素，這可能是由于雙絨雙胎者胎盤所占面積較大，數(shù)量相對較多，導(dǎo)致胎兒抗原暴露，引發(fā)母體免疫應(yīng)答，進而出現(xiàn)PE。

2.1.3 受精卵卵型

受精卵卵型與雙胎子癇前期的發(fā)生之間的關(guān)系存在一定爭議。有研究認(rèn)為，雙受精卵（dizygous，DZ）比單受精卵（monozygous，MZ）子癇前期及子癇的患病率更高。但也有研究與之相反，同卵雙胎與異卵雙胎孕婦患子癇前期的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[8]。

2.2 生物物理指標(biāo)

2.2.1 母體平均動脈壓（MAP）

MAP需要根據(jù)患者的收縮壓和舒張壓進行計算，測量時孕婦采取端正座位，獲取雙側(cè)上肢同等高度血壓。MAP為收縮壓與2倍舒張壓總和1/3的平均值。有學(xué)者針對于單胎妊娠進行研究，測量早孕期MAP，發(fā)現(xiàn)MAP預(yù)測子癇前期的能力明顯優(yōu)于單采收縮壓或舒張壓[9]。Svirsky[10]等人的研究結(jié)果表明，單胎與雙胎孕婦在孕早期的MAP水平并無明顯差異，且不同絨毛膜性的雙胎孕婦MAP數(shù)值相近，但雙胎妊娠并發(fā)子癇前期的孕婦中MAP值顯著高于未患子癇前期者，且在早孕期其MAP數(shù)值明顯升高。由此可見，早期監(jiān)測雙胎孕婦的MAP值對于預(yù)防子癇前期的發(fā)生是有臨床意義的。

2.2.2 超聲指標(biāo)

單胎PE患者中一些超聲指標(biāo)會出現(xiàn)異常。胎盤會侵蝕螺旋動脈，問題來自于其中的滋養(yǎng)層細胞，在胎盤形成時就可出現(xiàn)。在侵蝕不完全的狀態(tài)下子宮動脈發(fā)生改變，管徑狹窄，影響血液循環(huán)，導(dǎo)致循環(huán)阻力增高，此時會出現(xiàn)高速低排的現(xiàn)象。此時進行相關(guān)檢查會發(fā)現(xiàn)子宮動脈阻力指數(shù)（RI）明顯增高，搏動指數(shù)（PI）發(fā)生變化，收縮與舒張期血流速比值隨之增加，并出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)子宮動脈舒張早期切跡。目前現(xiàn)有研究無法確切表明出PI值與雙胎PE發(fā)生之間的關(guān)系，研究結(jié)果較少且結(jié)論不一致。例如Svirsky[10]的研究認(rèn)為在孕早期時正常雙胎組PI值低于正常單胎組，PE組的PI值明顯低于非PE組，并且雙絨雙胎組的PI值顯著低于單絨雙胎組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。但Rizzo等人所獲取的結(jié)論則與之不同，對比PE組和非PE組患者的PI值，結(jié)果顯示前者明顯增高，但不同絨毛膜性分組之間PI值并無顯著差異[11]。

2.3 血清學(xué)指標(biāo)

2.3.1 血管生成因子

屬于這一范疇的因子眾多，主要分為兩大類。其中一種為促血管生成因子，如胎盤生長因子（PGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）；抗血管生成因子，如可溶性酪氨酸激酶-1（sFlt-1）、可溶性內(nèi)皮因子（sEng）。血管生成因子的代謝紊亂是造成子癇前期的重要病理生理的改變，有研究指出sFlt-1與PLGF的比值對子癇前期的發(fā)生有預(yù)測價值。Dr?ge[12]等人的研究發(fā)現(xiàn)，在雙胎妊娠并發(fā)子癇前期的孕婦中，sFlt-1與sFlt-1/PLGF的比值均升高，且PGF的水平顯著降低。他們通過統(tǒng)計分析法確定截斷值，結(jié)果顯示為53，同時特異性較高。對比正常雙胎與單胎孕始終上述指標(biāo)情況，結(jié)果顯示雙胎孕婦明顯較高，與單胎孕婦相比差異顯著，但 PlGF水平并無明顯差異[11]。在子癇前期發(fā)生之前的2～3個月之前，sEng血清濃度在孕中期的子癇前期患者中開始升高，但sEng的表達變化與雙胎妊娠子癇前期之間的關(guān)系尚不明確[13]。由于目前研究的樣本量暫無法做到大數(shù)據(jù)分析，故血管生成因子與雙胎妊娠子癇前期之間的關(guān)系還需要進一步討論研究。

2.3.2 免疫因子

此類因子如妊娠相關(guān)血漿蛋白A（PAPP-A）和胎盤蛋白13（PP-13）。有學(xué)者針對于雙胎妊娠孕婦進行研究，根據(jù)是否存在PE分組，測量她們血中PP-13和PAPP-A值，結(jié)果顯示在PE孕婦中PP-13水平在孕早期明顯增高，孕中期PAPP-A水平較非子癇前期孕婦也有明顯升高[14-15]。由此可見，上述兩種免疫因子可以預(yù)測雙胎妊娠PE風(fēng)險，建立預(yù)測模型，將二者納入其中，可以有效提高PE的檢出率[15]。Svirsky[14]等人的研究表明，重度子癇前期的血PP-13會隨時下降，與對照組相對平均MOM值相比較低，但在輕度患者中則呈現(xiàn)相反表現(xiàn)，但比較結(jié)果無明顯差別。PE患者中血清PP-13會發(fā)生變化，但二者之間的關(guān)系尚不明確，具體機理有待研究。

2.3.3 內(nèi)分泌因子

此類因子包括抑制素A（inhibin A）和激活素A（activin A），在促性腺激素的負反饋過程中起到重要的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用。近期有研究發(fā)現(xiàn)[16]，雙胎妊娠并發(fā)子癇前期的孕婦孕早期血清中抑制素A的水平顯著高于正常雙胎孕婦。但目前對于激活素A尚需要進一步探索。有學(xué)者針對正常雙胎妊娠孕婦進行研究，發(fā)現(xiàn)其孕早期血人絨毛膜促性腺激素（hCG）的水平高于正常單胎妊娠水平，患子癇前期的雙胎孕婦血清hCG水平顯著高于正常雙胎孕婦水平[14]。血清hCG在孕8周達到高峰，孕16周降至中等水平，近年來的許多研究發(fā)現(xiàn)血hCG值水平與不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)，當(dāng)其在孕早期升高時有可能提示存在不佳后果。

3 雙胎子癇前期的臨床管理

最新研究表明，在孕早期（12～28周）時服用低劑量的阿司匹林（每日81 mg）直到分娩前對于任意一個具有子癇前期高危因素的孕婦來說是一個很好的預(yù)防措施[17-18]；但研究中尚未指出雙胎妊娠孕婦服用阿司匹林的劑量是否與單胎孕婦相同。其中英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）曾于2011年公布指南，指出雙胎孕婦需要規(guī)范進行PE的預(yù)防。臨床上以阿司匹林口服為主，每日75 mg，孕12周即要開始，分娩才能結(jié)束[19]。

在分娩期對子癇前期患者進行管理的兩個主要目標(biāo)是控制高血壓和預(yù)防抽搐，在雙胎妊娠中尤其需要關(guān)注。首先，指南指出：對于雙胎孕婦來說，即使是血壓正常也需要在孕20周后監(jiān)測血壓。如果兩次血壓皆收縮壓達到140 mmHg或以上，或舒張壓≥90 mmHg，且每次間隔超過4小時，需要酌情用藥治療；收縮壓≥160 mmHg或舒張壓≥110 mmHg需進行降壓治療[1-2]。多胎妊娠胎盤血流灌注量大，降壓時應(yīng)注意平穩(wěn)降壓，否則易發(fā)生心衰，且不可低于130/80 mmHg，以保證胎盤及重要器官的血流灌注。其次，大量證據(jù)表明，硫酸鎂能有效預(yù)防子癇的發(fā)作，可將其用于PE、子癇等治療當(dāng)中，但使用硫酸鎂時應(yīng)充分考慮利弊，篩查有無肺水腫等高危因素，監(jiān)測呼吸狀態(tài)與膝腱反射，監(jiān)測尿液中硫酸鎂的排出量。

何時是終止妊娠的最好時機，需要綜合評定母體與胎兒的病情，對于無妊娠并發(fā)癥的雙胎孕婦而言，雙絨雙胎孕婦可在37～38周終止妊娠，單絨雙胎孕婦在36～37周終止妊娠，單絨單羊雙胎應(yīng)提前至32周，但可因病情變化適當(dāng)延長孕周[20]。但母體出現(xiàn)合并癥時，應(yīng)積極控制疾病發(fā)展，在母體安全的情況下盡量延長孕周至34周分娩，若小于34周，可考慮應(yīng)用糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟治療后終止妊娠，提高圍產(chǎn)兒存活率。關(guān)于終止妊娠的方式，大多數(shù)雙胎妊娠并發(fā)子癇前期的孕婦選擇擇期剖宮產(chǎn)，這可能與家庭期望值與剖宮產(chǎn)的明確指征有關(guān)。

綜上所述，子癇前期是一種嚴(yán)重的妊娠期并發(fā)癥，目前對于雙胎妊娠合并子癇前期如何預(yù)測與預(yù)防、如何建立一個假陽性率低檢測率高的預(yù)測模型依然需要進一步的大樣本研究。但根據(jù)目前已有的研究與指南，我們可以明確的是，早期識別高危因素，做到早識別、早診斷、早治療是非常重要的一步，聯(lián)合病史與生物物理指標(biāo)與血清學(xué)指標(biāo)，嚴(yán)密監(jiān)測，進而改善母兒結(jié)局。