早期子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的治療進(jìn)展

劉劍英，楊 瑩，張 穎，王曉娟，謝紅梅，蘭 健，劉曉云

（遵義醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，貴州 遵義 563003）

子宮內(nèi)膜癌主要就是將子宮內(nèi)膜上皮作為載體的腫瘤疾病，對于女性的身心健康乃至于生殖系統(tǒng)都會產(chǎn)生一定的影響，多發(fā)生于絕經(jīng)后婦女。近年來，EC的發(fā)病率呈現(xiàn)出上升的趨勢，發(fā)病的年齡也趨于年輕化[1]，嚴(yán)重危害著我國婦女的健康。因此為年輕未育的早期EC患者保留生育功能的治療已成為我們臨床醫(yī)生不得不解決的問題。本文對近年來國內(nèi)外早期子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能的治療（以下簡稱：保育治療）進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 保育治療的理論依據(jù)

結(jié)合相關(guān)的癥狀特點(diǎn)、影響因素以及各類知識等，可以將其劃分成為兩種類型，主要為：①Ⅰ型與雌激素相關(guān)，是因在長時間沒有相關(guān)孕激素拮抗、雄激素的影響之下，子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)了增生現(xiàn)象，可能是單純種類、復(fù)雜種類，可能伴有典型癥狀，也可能不伴有，如果不能合理的進(jìn)行控制，甚至?xí)┳儯裥投酁橄侔?，分化較好，孕激素受體陽性率高，預(yù)后較好，這就為孕激素治療 EC提供了理論基礎(chǔ)[2]。②Ⅱ型是非雌激素依賴型，其病理形態(tài)多屬于少見類型。

2 保育治療的適應(yīng)癥

盡管被診斷EC的年輕婦女大多數(shù)處于早期，但仍不排除宮外轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，且Tong和Gunderson等的研究顯示，年輕的EC患者患者比老年患者更容易合并卵巢惡性腫瘤。因此，對保育治療患者的嚴(yán)格篩選十分重要。根據(jù)2016版NCCN指南[3]，只有患者滿足下列所有的標(biāo)準(zhǔn)才考慮進(jìn)行保育功能的治療：（1）分段診刮，病理為腺癌，G1級。（2）病灶局限在子宮內(nèi)膜（磁共振（MRI）為首選或陰道B超）。（3）影像學(xué)上未發(fā)現(xiàn)其他可疑轉(zhuǎn)移病灶。（4）無藥物治療或妊娠的禁忌證。（5）充分了解保育治療并不是EC的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。（6）治療前咨詢生育專家，可進(jìn)行遺傳咨詢或基因檢測。（7）治療期間定期（3～6月/次）分段診刮或取子宮內(nèi)膜活檢監(jiān)測疾病進(jìn)展。若癌持續(xù)存在或進(jìn)展，則行EC分期手術(shù)；若變完全緩解，鼓勵受孕；（8）若生育后發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展，立即行子宮內(nèi)膜癌分期手術(shù)。在實際工作以前，需要針對家族病史進(jìn)行合理的調(diào)查研究，應(yīng)當(dāng)設(shè)定具體的排除標(biāo)準(zhǔn)：至近親屬有卵巢癌、遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌家族史的相關(guān)患者，不適合進(jìn)行相關(guān)的治療。但是，需要關(guān)注的是，目前也有學(xué)者嘗試對年輕的淺肌層浸潤或Ⅱ/Ⅲ級的EC患者進(jìn)行保留生育功能治療[4]，但都為個案報道，不能排除報道偏倚、選擇偏倚等不足，因此還是需要嚴(yán)格掌握治療的適應(yīng)癥。

3 保留生育功能具體實施方法

3.1 手術(shù)治療

保育手術(shù)治療常見的是宮腔鏡局部癌灶切除術(shù)，它是將保留器官與生育功能應(yīng)用于子宮惡性腫瘤的一種新型手術(shù)方式，主要利用三個步驟的方式針對腫瘤組織進(jìn)行切除處理，其一，合理的切除相關(guān)腫瘤組織，其二，針對周圍的組織進(jìn)行依次的切除，其三，針對下部分的肌層結(jié)構(gòu)進(jìn)行切除處理，適當(dāng)?shù)臅r候還可以利用腹腔鏡設(shè)備進(jìn)行處理。

需要注意的是關(guān)于EC患者，是否需要全面了解宮腔鏡的應(yīng)用情況進(jìn)而同意使用、是否會在實際檢查亦或是操作過程中使用介質(zhì)灌流的方式提升子宮壓力、是否會增加擴(kuò)散風(fēng)險等，目前還存在一定的爭議，應(yīng)進(jìn)行合理的分析與研究。

3.2 藥物治療

3.2.1 孕激素治療

孕激素治療是藥物治療中最常用的方法，研究表明：孕激素治療的機(jī)理有直接作用和間接作用，在直接作用中，不僅能通過降調(diào)雌激素受體增加孕激素在子宮內(nèi)膜的相關(guān)間質(zhì)細(xì)胞相關(guān)受體水平，以此針對雄激素產(chǎn)生一定的拮抗作用，與此同時，還可以增強(qiáng)細(xì)胞中相關(guān)的酶系統(tǒng)等活性拮抗雌激素；

同時還可通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)作用于垂體通過抑制垂體合成與分泌促性腺激素使內(nèi)膜腺體產(chǎn)生萎縮；所以在孕激素治療前應(yīng)充分評估:治療的最佳對象為雌、孕激素受體陽性且雌激素水平較高的腺癌樣患者，而對于修復(fù)基因錯配或抑癌基因缺失等引起的EC患者，不建議使用。

3.2.2 抗雌激素的藥物治療

抗雌激素作用的藥物機(jī)制是直接降低體內(nèi)雌激素的總體水平或阻斷與其受體結(jié)合作用的能力，包括有選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、促性腺激素釋放激素激動劑和芳香酶抑制劑等。它們較少單獨(dú)使用，通常聯(lián)合孕激素提高增敏作用，或者用于孕激素治療無效及禁忌者。

3.3 聯(lián)合治療

3.3.1 手術(shù)+藥物治療

大量文獻(xiàn)報道手術(shù)聯(lián)合藥物治療對保留生育功能的早期EC患者有明顯效果。Shan等報道了對14例EC和12例AH患者口服MA160 mg/d12周后宮腔鏡治療，其總反應(yīng)率達(dá)80.8%（21/26）。胡春艷等對30例早期EC患者在宮腔鏡下切割子宮內(nèi)膜病灶及病灶下2～3 mm深度的子宮淺肌層，術(shù)后口服地屈孕酮，10 mg/tid，治療3個月，結(jié)果顯示總緩解率為83.33%，妊娠率為60%（18/30），證明采用宮腔鏡電切療法聯(lián)合孕激素治療早期EC患者，不僅顯著提高治療療效，以及明顯降低復(fù)發(fā)率，預(yù)后佳；同時能夠最大限度保護(hù)患者的生育能力，且不良反應(yīng)較少。

3.3.2 藥物間的聯(lián)合治療

（1）LNG-IUS與其他藥物的聯(lián)合運(yùn)用：為了提高年輕EC患者保守治療的臨床療效，也有學(xué)者將LNG-IUS與其藥物聯(lián)合治療要求保留生育功能的早期EC患者。

（2）孕激素與其他藥物的聯(lián)合：在長時間并且多劑量的應(yīng)用孕激素，很容易出現(xiàn)孕激素受體抑制現(xiàn)象[5]，在一定程度上會產(chǎn)生不良影響，但是，在采用他莫昔芬藥物之后，能夠全面提升孕激素受體的水平，所以，在實際研究中認(rèn)為應(yīng)當(dāng)將他莫昔芬藥物應(yīng)用治療方案中。

3.4 物理治療

光動力療法（photodynamic therapy,PDT），此類方式屬于目前新興的腫瘤病癥治療方法，具有非侵襲的優(yōu)勢。在實際應(yīng)用的過程中，通過波長可見光針對腫瘤中的光敏劑進(jìn)行激發(fā)，使其可以在誘導(dǎo)之下出現(xiàn)相關(guān)的化學(xué)以及生物反應(yīng)，進(jìn)而形成氧自由基，也可能會形成活性氧成分，對相關(guān)的腫瘤組織亞細(xì)胞器會產(chǎn)生一定的損傷作用，使得信號通路被激活，促使細(xì)胞死亡，最終可以產(chǎn)生良好的治療模式。

4 保留生育功能所存在的風(fēng)險和問題

此類治療方式在實際應(yīng)用期間，可能會出現(xiàn)以下幾種風(fēng)險問題：①在分期方面僅僅進(jìn)行臨床方面的處理，沒有結(jié)合手術(shù)需求進(jìn)行設(shè)定，很容易出現(xiàn)腫瘤肌層浸潤相關(guān)分級問題。②對于年齡稍低的患者而言，可能會出現(xiàn)卵巢癌合并癥，發(fā)生率在20%左右，尤其是一些有家族病史（至近親屬當(dāng)中有婦科癌癥發(fā)病史）亦或是有著相關(guān)腫瘤遺傳傾向，卵巢癌的實際發(fā)生率很高。③在使用相關(guān)藥物的過程中，雖然腫瘤組織可以得到一定的緩解，但是，還是有很多出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象，如若不能有效的進(jìn)行治療，甚至?xí)l(fā)展成為晚期。④年齡在45周歲以下的患者，多數(shù)都會伴有不孕癥，這就表明可能采用相關(guān)的保守治療方式，治愈之后可能也不能受孕。⑤在長時間使用激素藥物進(jìn)行治療之后，很可能會出現(xiàn)血栓風(fēng)險、頭痛風(fēng)險與肥胖風(fēng)險[6]。

5 總結(jié)與展望

在目前實際診療工作中可以發(fā)現(xiàn)，多數(shù)早期子宮內(nèi)膜癌患者都有著保留生育能力的需求，在此情況下，合理的進(jìn)行治療，可以滿足當(dāng)前時代發(fā)展背景之下的人本要求，且此類治療方式也已成為這種患者短期內(nèi)替代標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)的治療方案。雖然當(dāng)前在相關(guān)內(nèi)容的研究中，還沒有明確提出良好的治療方式，未能提出具體的指南內(nèi)容，但是，孕激素保守處理的方式應(yīng)用數(shù)量最多[7]。慮到惡性腫瘤有復(fù)發(fā)風(fēng)險，在實際工作之前，需要針對適應(yīng)癥進(jìn)行合理的分析，在工作之后還需做好相關(guān)的跟蹤訪查工作，幫助受孕，適當(dāng)?shù)臅r候還可以合理使用先進(jìn)的機(jī)械設(shè)備與技術(shù)等提升受孕率。