肝胰聯(lián)合移植的應用進展

杜晨陽，宋虎，王星星，王振，張建軍（.天津醫(yī)科大學一中心臨床學院，天津 3009；.天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 3009）

器官移植是世界醫(yī)學發(fā)展的偉大創(chuàng)造之一，隨著現(xiàn)代外科技術、器官保存技術、圍術期處理以及移植免疫學的飛躍進步，肝臟移植技術日趨成熟，肝移植已成為當前治療終末期肝病的最有效的治療手段［1-4］。但部分終末期肝病患者同時伴有胰島素依賴型糖尿?。╥nsulin-dependent diabetes mellitus，IDDM）或者由于肝、膽及胰腺惡性腫瘤伴有鄰近臟器轉移時，單純的肝移植已不能達到較好的效果［5-7］。肝胰聯(lián)合移植是治療此類疾病目前最好的方法，已廣泛應用于上腹部多器官功能衰竭或惡性腫瘤［8］。亞洲首例肝胰聯(lián)合移植于2003年在我國第一軍醫(yī)大學南方醫(yī)院成功完成［9］。近20年，肝臟和胰腺聯(lián)合移植病例數(shù)明顯增加，且肝胰聯(lián)合移植術后患者的5年生存率越來越高［10］。本文結合相關文獻，針對肝胰聯(lián)合移植的適應證、手術方法、并發(fā)癥、免疫反應和預后等進行綜述。

1 適應證

目前，肝移植已作為治療終末期肝病的最有效方法，其手術成功率及患者的長期存活時間均得到極大改善，但對于同時合并有糖尿病的終末期肝病患者，單純肝移植的長期存活時間及存活質量均明顯降低［11］。在國外，已有報道應用肝胰聯(lián)合移植治療終末期肝功能不全合并1型糖尿病的病例，并獲得了較為理想的預后［10］。因此，終末期肝病合并胰島素依賴型糖尿病是肝胰聯(lián)合移植術首選的適應證，其他適應證還包括囊性纖維化導致的胰腺內、外分泌功能不全合并晚期良性肝?。?］及同時侵犯肝臟、胰腺和十二指腸的惡性腫瘤［12］。

1.1 終末期肝病合并胰島素依賴型糖尿?。鹤畛１唤邮艿母我嚷?lián)合移植指征為慢性肝病伴有IDDM的患者，不僅治療肝臟疾病，而且同時使患者具有胰島素獨立性。某些肝臟疾病與糖尿病有很強的相關性，如原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）［13］、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）［14］和囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）［15］。Kaczmarek 等［16］通過報道2例肝胰聯(lián)合移植病例，發(fā)現(xiàn)許多等候肝移植的患者同時患有嚴重的糖尿病，在這些患者中，肝臟替代不能糾正糖代謝異常，而持續(xù)的糖尿病可能會對肝移植的長期預后產(chǎn)生負面影響，胰島素依賴性糖尿病是移植后并發(fā)癥發(fā)生和較差結果出現(xiàn)的風險因素。Saman等［17］報道了 1例肝胰聯(lián)合移植的病例，提出全身肝胰臟移植與IDDM和終末期肝病患者分開植入兩器官相比，具有移植后長期生存率更高、生活質量更好等優(yōu)勢。此外，聯(lián)合移植可防止由于同種異體肝移植的免疫耐受作用引起的更嚴重的排斥反應。Ahmed等［18］報道了1例伴有Wolcott-Rallison綜合征（WRS）的2歲患兒進行肝胰聯(lián)合移植，術后肝功能正常，未出現(xiàn)較為嚴重的并發(fā)癥，術后胰島素使用量逐漸減少，出院時已擺脫使用胰島素，該病例是整體多器官移植治療由WRS引起的并發(fā)癥的文獻報道中的第3例，并且是兒童中的第1例，該病例的成功提示早期考慮肝胰聯(lián)合移植可能是有利的。何曉順等［19］通過回顧性分析4例原發(fā)性肝癌合并2型糖尿病并接受肝胰十二指腸聯(lián)合移植患者的臨床資料，指出原發(fā)性肝癌伴有2型糖尿病是接受肝胰十二指腸等多器官聯(lián)合移植較好的適應證。

1.2 CF導致的胰腺內分泌和外分泌功能不全合并晚期良性肝?。篊F是一種常見的危及生命的遺傳性疾病，目前仍未有有效的治療方法。最常見于白種人，約每2500個新生兒中便有1個會患上這種基因遺傳病，而非裔和亞裔患此病概率則較低［20］。CF被認為是一種主要影響肺部和消化系統(tǒng)的多系統(tǒng)疾?。?1］。CF是由位于體內的一種橫跨膜傳導調節(jié)基因（CF—TR）突變所致的病變［22-23］，該基因表達一種功能性蛋白，是調節(jié)汗液、消化液和黏液的有效成分。異常表達的蛋白一方面影響胰腺正常分泌含有各種消化酶的胰液，另外還使胰液黏稠并阻塞胰管，引起嚴重的消化功能障礙、胃腸道梗阻和胰腺炎；另一方面還能影響肝臟外分泌功能，引起肝臟分泌的膽汁黏稠，造成膽管梗阻，進而對肝臟造成損害［24-25］。再者當胰臟受損時，胰島細胞隨之破壞，將嚴重影響其內分泌功能導致繼發(fā)性糖尿病［26］。因此，CF也是肝胰聯(lián)合移植的絕佳適應證。Bandsma等［27］研究了81個兒科移植中心接受肝胰聯(lián)合移植的CF相關性肝病（CF-related liver disease，CFLD）患者，發(fā)現(xiàn)肝胰聯(lián)合移植可以有效恢復CFLD患者的胰腺內外分泌功能，改善患者營養(yǎng)狀況，同時能使相當一部分患者停用胰島素和胰酶補充療法。Mekeel等［28］通過將3例接受肝胰聯(lián)合移植的CF患者與6例僅接受單純肝移植的CF患者進行對比，總結出進行肝胰聯(lián)合移植的CF患者移植后的移植物存活、5年生存率、術后并發(fā)癥情況等均優(yōu)于單純進行肝移植的CF患者，并且聯(lián)合移植還具有操作簡單、吻合少，更益于移植后肝功能和胰腺內外分泌功能的恢復。Miguel等［29］通過回顧性分析了9例曾接受肝胰聯(lián)合移植的合并有CF和終末期肝病的兒童患者，提出肝胰聯(lián)合移植是此類患者的絕佳選擇，它能同時恢復肝和胰腺的內外分泌功能，與單獨移植肝或者胰腺比較，該技術具有顯著優(yōu)勢。

1.3 上腹部惡性腫瘤：肝、膽、胰腺及十二指腸等上腹部臟器發(fā)生惡性腫瘤并侵犯鄰近臟器是肝胰或肝胰十二指腸聯(lián)合移植的適應證。而肝胰或肝胰十二指腸聯(lián)合移植能完整切除病灶，還能更好地清掃腹膜后淋巴結，使手術切除更加徹底，更好地達到根治的目的［30］。但是，晚期腫瘤往往已發(fā)生遠處轉移，因此病灶的徹底清除并不能保證遠處無轉移，因而復發(fā)的可能性較大并影響遠期療效。盡管如此，對于累及上腹部單個或多個臟器的惡性腫瘤或者并發(fā)鄰近器官轉移的患者，肝胰十二指腸器官簇移植仍是患者延長壽命，提高生存質量的不錯選擇［31］。我國有文獻報道了1例原發(fā)性肝癌合并胰頭轉移采用肝胰十二指腸聯(lián)合移植成功，報道時患者術后已存活5個月，肝臟和胰腺功能檢測指標均正常，未發(fā)生排斥反應［19］。

2 手術術式

肝胰聯(lián)合移植大體包括兩種術式：一種是在原位肝移植的同時行異位胰腺移植［9］；另一種是肝、胰腺和十二指腸的器官簇移植［5，7-8，10-11，30］。兩種術式各有優(yōu)缺點，第一種操作復雜，手術難度較大，但當移植的胰腺發(fā)生胰腺炎、血栓和胰腺膿腫等嚴重并發(fā)癥時可以避免肝臟受到影響，當必須二次手術時還可減小胰腺手術對肝臟的損傷并使手術趨于簡單。第二種術式最大的優(yōu)點就是操作簡單，手術難度較小，同時還較好地保留了器官的解剖關系，能夠減少胰腺和肝臟并發(fā)癥的產(chǎn)生［12］。在全世界的各個醫(yī)學中心，根據(jù)原發(fā)病的不同采用的術式不同。我國在2003年完成的亞洲第1例肝胰聯(lián)合移植手術就采用了第一種術式［9］，先經(jīng)雙側肋緣下“人”字形切口進行原位肝移植，再經(jīng)腹直肌旁切口進入腹腔行異位胰腺移植。Carrel袖片與髂外動脈行端側吻合，移植器官的門靜脈與受體髂外靜脈行端側吻合，胰十二指腸與受體空腸在距Treitz韌帶40 cm處行側側吻合。2014年，陳棟等［32］報道了2例原位肝胰十二指腸聯(lián)合移植的病例，均采用肝、胰腺、十二指腸器官簇整塊移植，然后依次吻合血管，手術均成功，移植物存活良好，術后生存時間長且生存質量提高。在國外，Barbas等［33］報道了1例對于CF患者施行肝胰十二指腸器官簇聯(lián)合移植術，此種方法降低了手術難度，減少了器官的冷缺血時間，利于移植物的成活。Fridell等［34］報道了采用先施行原位背馱式肝移植，再在右下腹部異位移植胰腺，2例同時患有胰腺功能、肝腎功能不全的CF患者手術均成功，2例患者均恢復良好，肝功能恢復正常，門靜脈高壓癥消退，胰腺外分泌正常，血糖恢復正常且不依賴胰島素。

3 常見并發(fā)癥

移植術后最常見的并發(fā)癥包括：排斥反應、出血、吻合口瘺、胰腺炎、胰瘺、感染、膽道狹窄、血栓栓塞等。有文獻認為急性排斥反應和巨細胞病毒感染是胰腺移植術后引起十二指腸瘺的重要原因，積極有效地預防急性排斥反應和巨細胞病毒感染可極大地降低十二指腸瘺的發(fā)生［35］。Hanh等［36］回顧性分析了2008— 2016年期間，該中心的122例接受過肝胰十二指腸聯(lián)合移植的兒童患者。其中9例患者有12次侵襲性肺炎球菌感染 （invasive pneumococcal infections，IPI），臨床表現(xiàn)包括：肺炎1例、菌血癥/膿毒癥7例、膿毒癥1例、膿毒血癥2例、肺炎和腦膜炎伴膿毒血癥1例，IPI的總體風險為每年7.4%或0.9%，病死率是22%。同時發(fā)現(xiàn)，盡管部分或完全肺炎球菌免疫接種并報告了抗菌藥物預防，但肝胰十二指腸聯(lián)合移植術后的IPI可導致致命后果。移植物中胰腺為低血流灌注，移植后易發(fā)生血栓栓塞，而血栓形成是導致移植物功能喪失和移植失敗的主要原因之一［37］。移植術后常規(guī)使用生長抑素抑制胰液分泌可有效降低胰腺炎及胰瘺的出現(xiàn)［38］。

4 排斥反應、免疫保護和免疫抑制

肝臟與其他器官聯(lián)合移植具有特殊性，能使聯(lián)合移植的其他器官免受排斥反應或能明顯減輕免疫排斥反應，目前其保護機制尚不十分明確［39］。有研究發(fā)現(xiàn)可能是肝臟內含有許多非實質細胞，這些細胞可以吞噬受者體內攻擊供體器官的抗體，同時也可釋放可溶性抗原以中和這些抗體［40］。Starzl等［41］認為移植后的肝臟富含造血細胞和樹突狀細胞，能通過一定途徑到達受者體內并長期存活和表達供者特異性抗原，這些特異性抗原可以和受者體內的免疫細胞長期共存，從而導致受體對移植物特異性免疫無或低反應狀態(tài)。又有學者認為肝胰十二指腸移植較單一實體器官移植排斥反應更強，主要是因為聯(lián)合移植會附帶有更多的供體的淋巴組織和腸道定植菌［42］。Tzakis等［42］提出肝胰十二指腸聯(lián)合移植后，在免疫誘導治療后，較低劑量的他克莫司治療方案能較好的達到抗排斥效果，并能使感染的發(fā)生率降到最低。

肝胰十二指腸等多器官聯(lián)合移植不同于單個實體器官移植，臨床醫(yī)生更要注意保持移植免疫保護和免疫抑制之間的平衡?？古懦馑幬锏膽每捎行Ы档鸵种坪蟮拿庖吲懦夥磻０准毎樗?2受體拮抗劑，如抗Tac單抗注射液等，和巴利昔單抗等常規(guī)應用于器官簇聯(lián)合移植的免疫誘導［43］。在多器官聯(lián)合移植的免疫抑制治療方案中，目前公認的是FK506（他克莫司，Tacrolimus）+嗎替麥考酚酯（MMF）+潑尼松（prednisine，Pred）。有報道認為在肝移植病人中運用賽尼哌進行免疫誘導，使排斥反應發(fā)生率降到最低，同時并不增加機會性感染的發(fā)生率［44］。對于胰腺移植，F(xiàn)K506+MMF的抗排療效顯著優(yōu)于CsA（環(huán)孢素）+MMF［45-46］。與硫唑嘌呤相比，MMF能明顯降低胰腺移植術后急性免疫排斥反應的發(fā)生率，因此硫唑嘌呤已基本上被MMF替代用于胰腺移植抗免疫排斥治療中［47］。

5 預 后

有報道描述了一系列9例接受肝移植的患者〔6例僅肝移植（liver-only，LO），3例聯(lián)合整塊肝胰腺移植（liver-pancreas，LP）〕治療CF相關性肝?。?8］。LO和LP患者的1年存活率為100%。LO患者的5年生存率為83%，LP患者為100%。所有LP患者脫離胰島素并且不需要胰酶補充。所有接受LO的患者仍需要補充外源性胰腺酶。在接受LO的6例患者中，2例在手術前依賴于胰島素，并且在移植后繼續(xù)依賴胰島素。在接受LO的4例患者中，不是胰島素依賴性移植前，3例患者現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)生胰島素依賴型糖尿病。Komberg等［48］回顧性分析了14例肝、胰、十二指腸等多器官聯(lián)合移植病例，受體均為肝硬化合并胰島素依賴型2型糖尿病，圍術期無受者死亡，隨訪時間中位數(shù)為92.5個月，隨訪中出現(xiàn)2例經(jīng)內鏡活檢驗證并發(fā)現(xiàn)存在明顯胰腺排斥反應，1例于移植術后7年2型糖尿病復發(fā)需聯(lián)合胰島素治療，5年及7年累積生存率均為64.3%，預后與僅做肝臟單一器官移植基本一致。文獻報道了3例CF患者因病變累及肝臟和胰腺導致終末期肝病合并胰腺分泌功能障礙，接受腹部多器官移植術，5年生存率為100%［28］。國內有移植中心曾報道了5例因上腹部轉移性惡性腫瘤行多器官聯(lián)合移植，其中3例為胰腺癌合并肝內轉移，移植術后存活時間最長為326 d，3例死于多器官功能衰竭，2例死于惡性腫瘤復發(fā)，長期預后均不佳［30］。

6 總 結

肝胰聯(lián)合移植是治療終末期肝病合并胰島素依賴型糖尿病或CF導致的胰腺內分泌和外分泌功能不全合并進展性良性肝病的唯一有效治療措施。文獻報道肝胰聯(lián)合移植多數(shù)實施于未成年囊腫性纖維病患者。肝胰聯(lián)合移植具有免疫優(yōu)勢，當肝臟與其他器官聯(lián)合移植時，肝臟可以保護這些器官免受嚴重的排斥反應。盡管肝胰聯(lián)合移植具有這些優(yōu)勢，但只有少數(shù)中心報道了這種移植，且數(shù)量有限。總之，同時進行的肝胰移植可以使CF相關性肝病患者的胰腺內外分泌功能得以恢復，并且可以改善營養(yǎng)結局，同時可以在很大程度上停用胰島素和胰酶補充療法。CF患者中CF相關性糖尿病的年齡相關性增加，以及肝移植后這種并發(fā)癥的患病率大大增加，這使我們更應該對胰腺功能不全的患者同時進行肝胰腺聯(lián)合移植的進行深思熟慮。