轉移性肝癌肝移植的臨床研究進展

袁航，滕飛，丁國善（海軍軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院器官移植科，上海 200003）

肝臟是各種惡性腫瘤發(fā)生轉移的主要靶器官，肝癌易復發(fā)和轉移，預后效果差［1］。對于轉移性肝癌，手術切除、化療、放療、介入栓塞治療、局部治療、靶向藥物等一直扮演著重要的角色，但對于不可切除的轉移性肝癌，常規(guī)治療方法往往效果不佳。而肝移植提供了徹底治愈的可能，但由于早期實踐過程中適應證把控不嚴，一些轉移性肝癌病例行肝移植效果不理想，導致轉移性肝癌一度成為肝移植的絕對或相對禁忌證。近年來，隨著各種轉移性肝癌治療方案的優(yōu)化，尤其是多學科綜合診療模式的推動，肝移植在部分類型的轉移性肝癌治療中的作用重新得到認可或重視，目前主要集中在神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NEN）和結直腸癌兩方面，其他來源的轉移性肝癌肝移植僅見個案報道。

1 神經內分泌腫瘤肝轉移（neuroendocrine liver metastases, NELM）

NEN是起源于神經內分泌細胞的腫瘤，可以發(fā)生在體內任何部位，最常見的原發(fā)部位是胃、腸、胰腺等消化系統(tǒng)器官，占所有NEN的2/3左右，40%～50%的NEN首次確診時即伴有遠處轉移［2］，而肝臟是NEN最常發(fā)生轉移的器官，占40%～93%［3-5］。對于只有肝臟轉移的NEN患者，可選擇手術切除或針對肝臟轉移病灶的局部治療，包括各種消融、肝動脈栓塞或栓塞化療、肽受體放射性核素治療、選擇性內放療等，或聯合生長抑素類似物、干擾素α、靶向藥物（依維莫司或舒尼替尼）、系統(tǒng)化療等藥物治療［2］。

當原發(fā)病灶惡性程度較低（G1或G2期），肝內轉移呈多灶性，不具備手術切除或局部治療條件時，可考慮行肝移植治療。由于G1或G2期NELM惡性程度較低且生長緩慢，因此其移植術后的長期療效與原發(fā)性肝癌相比，在某些情況下可能更具優(yōu)勢。研究人員回顧性分析美國器官共享聯合網絡（United Network for Organ Sharing， UNOS）截至2013年的數據發(fā)現，NELM患者肝移植術后1、3和5年的生存率分別為66%、52%和39%，與膽管細胞性肝癌（75%、55%、44%）和混合性肝癌（78%、45%、38%）患者相仿，但明顯低于肝細胞癌患者（82%、68%、54%）［6］。

目前多個國家和地區(qū)已將NELM納入肝移植適應證，但NELM肝移植數量有限，其在美國和歐洲肝移植受者中占比分別為0.2%和0.3%［7］。不同研究中NELM肝移植的長期療效差異很大，其5年總體生存率為40%～90%，5年無瘤生存率為20%～80%，NELM肝移植標準尚未形成共識，這也是導致不同研究中長期療效差異顯著的主要原因。Le Treut等［8］對213例歐洲NELM肝移植患者的臨床研究發(fā)現，在控制一定的危險因素前提下，肝移植術后5年生存率可達60%～80%，其中影響預后的獨立危險因素包括：肝移植的同時施行了其他手術切除、腫瘤低分化、肝腫大（病肝體積超過標準肝體積20%）以及年齡超過45歲。肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）肝移植米蘭（Milan）標準的提出者也提出了針對NELM肝移植的米蘭標準［9］，包括：① 年齡＜60歲；② 腫瘤分期為G1或G2期；③ 原發(fā)腫瘤通過門靜脈系統(tǒng)引流；④ 轉移部位僅限于肝臟；⑤ 肝內腫瘤負荷≤50%；⑥ 列入等待移植名單前6個月腫瘤無進展。符合這一標準的NELM肝移植患者5年和10年的總體生存率高達97.2%和86.9%，同時無瘤生存率高達88.8%和86.9%［10］。除了上述影響因素之外，反映細胞增殖的指標Ki67被認為具有重要的預后價值［11］，van Frilling 等［12］的研究發(fā)現，Ki67＜10%并且無肝外轉移的NELM患者肝移植術后5年總體生存率和無瘤生存率分別達到67%和48%。

2 結直腸癌肝轉移（colorectal liver metastases,CRLM）

結直腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，根據世界衛(wèi)生組織（World Health Oorganization，WHO）報道，結直腸癌是男性第3位和女性第2位常見的惡性腫瘤［13］。肝臟是結直腸癌血行轉移最主要的靶器官，結直腸癌患者在確診時已合并肝轉移的約占15%～25%，而原發(fā)灶根治術后發(fā)生肝轉移的約占15%～25%，肝轉移也是結直腸癌患者最主要的死亡原因。肝內轉移灶完整切除是有效的治療方法，此類患者術后5年生存率可達50%～60%［14-15］，但僅有20%～40%的CRLM患者存在根治性手術機會［16］。近期出現的一種新的手術方式——聯合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partitioning and portal vein occlusion for staged hepatectomy，ALPPS），可使健側肝臟的體積在較短時間內明顯增大而獲得更多Ⅱ期肝切除的機會，這也對結直腸癌肝轉移傳統(tǒng)意義上“不可切除”的概念提出了挑戰(zhàn)［17-18］。同時，新輔助化療及分子靶向藥物等的出現，使得部分初診無法切除的肝轉移灶，經過綜合治療后可轉為適宜手術切除［19-20］。

對于不可切除的CRLM患者，肝移植提供了根治的可能性。在肝移植治療CRLM的早期探索階段，由于其復發(fā)率高和預后差，CRLM曾一度被列為肝移植的禁忌證［21］。一項來自歐洲肝移植注冊中心的數據表明，在1977—1995年期間，共有58例不可切除的CRLM患者接受了肝移植手術，其術后1、3和5年生存率分別為73%、36%和18%［22-24］，但需要注意的是這58例CRLM肝移植患者中，有44%的患者是在無腫瘤復發(fā)的情況下出現了移植物丟失，反映了早期肝移植圍術期管理的不足。此外，這些早期的嘗試并沒有對患者進行一定的選擇，也欠缺相應的輔助治療。近年來，隨著CRLM圍術期治療理念的更新、多學科診療模式（multi-disciplinary team，MDT）的完善、新型免疫抑制劑和靶向藥物的應用，一些臨床研究者開始重新評估肝移植治療CRLM的可行性［20，25］。挪威奧斯陸大學醫(yī)院的研究者為21例不可切除的CRLM患者實施了肝移植手術，其術后1、3和5年生存率分別為95%、68%和60%，此結果極大地鼓舞了臨床研究者的信心［26］。挪威奧斯陸大學醫(yī)院在這21例CRLM肝移植資料基礎上進行了系列研究，這也是迄今為止CRLM肝移植領域樣本量最大的研究，涉及術前PET-CT的評估價值、肝移植與化療效果的對比、肝移植術后腫瘤復發(fā)的類型以及術后生活質量等多個方面［20，22，27-30］，顯示對于不可切除的CRLM，肝移植確實是一種可行的治療方案，值得通過更大樣本量的研究探索其長期療效，并進一步形成CRLM肝移植標準。

奧斯陸研究中CRLM肝移植的納入標準包括：① 原發(fā)腫瘤R0切除；② 美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）體力狀況評分0或1；③ 移植術前至少接受6個月的化療；④ 移植術前影像學檢查以及對肝周韌帶和鄰近組織的淋巴結冰凍切片顯示無肝外轉移。這些納入標準尚不足以形成可被認可的CRLM肝移植標準，實際上在奧斯陸研究中，凡是肝移植術后隨訪時間超過11個月的患者,均出現了腫瘤的復發(fā)，其研究期內共有19例患者復發(fā)，最主要的復發(fā)部位是肺（79%），進一步的分析顯示以下因素可能會對預后造成不良影響：① 肝內腫瘤最大直徑≥5.5 cm；② 肝移植與原發(fā)病灶手術間隔時間＜2年；③ 移植術前癌胚抗原水平＞80 μg/L；④ 化療過程中腫瘤進展。最近一項由歐洲多名肝膽胰及移植外科醫(yī)生合作完成的匯集了12例CRLM肝移植病例的研究，并沒有對入組病例進行特別限定，其最大的亮點是其中有4例患者無瘤生存超過4年，最長的1例無瘤生存已達9年，這一研究為CRLM肝移植長期無瘤生存提供了可靠證據。

盡管近期CRLM肝移植的療效值得肯定，但推廣這一治療方案的最大制約在于供體器官的短缺，挪威奧斯陸大學醫(yī)院能夠開展目前全世界單中心最大樣本量的CRLM肝移植，主要是由于挪威是全世界絕無僅有的供體數量超過等待移植患者的國家。目前幾乎所有國家和地區(qū)仍然將CRLM列為肝移植的禁忌證，CRLM肝移植必須要達到與其他適應證相當的長期生存率，方有可能被納入肝移植適應證。在考量能否將中晚期HCC納入肝移植標準時，Volk等［31］通過數學模型的計算，認為5年生存率至少需要達到61%，才不會影響等待名單中其他患者的移植機會和效果，奧斯陸研究中5年生存率60%已經非常接近這一數字，但由于研究設計的局限性以及有限的樣本量，其證據級別仍較低。在目前的形勢下，開展CRLM肝移植應當盡量采取對原有供體資源庫影響不大的策略，如利用邊緣性供體、劈離供體、活體供體等［16，32］，為了解決部分肝移植可能導致的小肝綜合征，受ALPPS的啟發(fā)，一些新的手術策略被用于CRLM肝移植，如異位輔助肝移植聯合后期全肝切除［33］、活體原位肝移植聯合二步肝切除［34］等，也取得了良好的效果，為CRLM肝移植積累了更多的經驗。目前在研的一項來自加拿大多倫多的臨床試驗（NCT02864485），旨在評估新輔助化療聯合活體肝移植治療結腸癌肝轉移患者的術后5年總體生存率和無瘤生存率，現正在招募患者。另一項來自挪威奧斯陸大學醫(yī)院的臨床試驗（NCT01479608），采用隨機對照的方式，將符合特定入組條件的CRLM肝移植患者與手術切除患者進行對比，觀察前者是否能提高生存率和改善生活質量。

3 其他來源腫瘤肝轉移

對于其他來源的轉移性肝癌，目前僅有一些個案的報道。Husted等［35］報道了13例肉瘤肝轉移行肝移植的病例，其中12例復發(fā)，中位生存期僅為11個月。胃腸間質瘤肝轉移行肝移植目前有9例報道［36-40］，盡管復發(fā)基本難以避免，但聯合使用伊馬替尼能夠獲得長期帶瘤生存。胰腺實性假乳頭狀瘤肝轉移行肝移植有4例報道［41-44］，無瘤生存期最短的為1年，最長的超過5年。血管外皮細胞瘤肝轉移行肝移植有4例報道［45-47］，術后均出現復發(fā)，其中2例死亡，另外2例復發(fā)灶切除后分別存活4年和12年。乳腺癌肝轉移行肝移植有4例報道［48-49］，全部復發(fā)，但有一例經過手術、激素和化療后無瘤生存33個月。其他來源的轉移性肝癌肝移植罕見病例包括新生兒神經母細胞瘤（2例，效果良好）［50-51］、胃癌（1例，術后5個月死亡）［45］、壺腹癌（1例，術后6個月未復發(fā)）［52］以及支氣管類癌（1例，術后9個月未復發(fā)）［53］。

4 展 望

無論何種類型的轉移性肝癌，在目前供體嚴重短缺的形勢下，通常只有在其他所有治療方式皆無效時才考慮肝移植。隨著供體資源庫的擴寬、新型抗腫瘤藥物的陸續(xù)問世以及肝癌肝移植標準的不斷優(yōu)化，在多學科綜合診療模式下的個體化治療方案中，肝移植將發(fā)揮越來越重要的作用，為更多的轉移性肝癌患者帶來治愈的希望。