移植腫瘤學(xué)新境界
——肝移植治療非肝細胞癌性難治性肝腫瘤

宋卓倫，鄭虹（天津市第一中心醫(yī)院移植中心，天津 300192）

歷經(jīng)半個多世紀的發(fā)展，肝移植已成為治療終末期肝病的最有效手段，肝移植受者術(shù)后5年總體生存率達70%［1-2］。目前，肝臟最常發(fā)的原發(fā)性惡性腫瘤——肝細胞癌已成為肝移植常見適應(yīng)疾病，防控移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)成為了改善療效的關(guān)鍵。近年，移植學(xué)與腫瘤學(xué)的交融性整合形成移植腫瘤學(xué)概念，而肝移植治療難治性肝臟腫瘤的系列實踐性探索恰是移植腫瘤學(xué)確立的生動寫照，故此，本文以典型非肝細胞癌性難治性肝臟腫瘤為線索，述評移植腫瘤學(xué)的相關(guān)發(fā)展現(xiàn)狀，以助改進惡性腫瘤肝移植的臨床決策與移植后腫瘤復(fù)發(fā)的防控策略。

1 原發(fā)性非肝細胞癌性肝腫瘤

1.1 膽管細胞癌：膽管細胞癌（cholangiocarcinoma，CCC）多起自膽管上皮，是僅次于肝細胞癌第二常見的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤［3］，根據(jù)發(fā)生部位不同，主要分為肝門部膽管細胞癌（hilar cholangiocarcinoma，hCCA）和肝內(nèi)膽管細胞癌（intrahepatic cholangio-carcinoma，iCCA）。經(jīng)治療后，CCC 的中位生存期僅為 12 ～ 24 個月［4］。

hCCA發(fā)生率占CCC的2/3［5］，外科切除的5年生存率約為40%，其預(yù)后不良促使肝移植作為治療的新選擇［6］。然而，20世紀90年代的臨床嘗試發(fā)現(xiàn)，肝移植并不能改善預(yù)后，5年生存率僅為18%［7］。21世紀初，梅奧醫(yī)學(xué)中心嘗試采用新輔助治療（體外照射結(jié)合靜脈5-氟尿嘧啶）聯(lián)合肝移植治療hCCA，在嚴格篩選不可外科切除的hCCA病例中，術(shù)后5年生存率達到82%，在術(shù)后生存率和腫瘤復(fù)發(fā)率方面，均優(yōu)于肝部分切除治療［8］。該研究證實：CA19-9≥500 U/ml， 腫瘤直徑≥3 cm，終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分≥20是患者被剔除肝移植等待隊列的危險因素，術(shù)后CA19-9水平升高和腫瘤殘留是術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的危險因素［9］。目前，美國已普遍允許在梅奧方案的嚴格遴選下將不可切除hCCA病例入選至肝移植等待隊列，新輔助治療聯(lián)合肝移植可能成為hCCA的重要治療選擇。然而，由于尚缺乏隨機對照研究，目前難以評價肝移植與肝部分切除的利弊［4］。

iCCA肝移植的療效不佳，通常視為肝移植禁忌證［10］。iCCA常缺乏特異性檢驗指標和影像學(xué)表現(xiàn)，其發(fā)病率較低，誤診率高，其確診主要源于外科切除標本的病理檢查。針對iCCA的肝移植療效評價多為回顧性分析，多項報告顯示iCCA肝移植術(shù)后5年生存率均低于50%［11-12］。近年，關(guān)于肝移植治療iCCA的認識呈現(xiàn)新變化，一項西班牙的多中心研究提示，腫瘤直徑＞2 cm以及多發(fā)腫瘤是不良預(yù)后的危險因素，但腫瘤直徑≤2 cm組的肝移植術(shù)后5年生存率達73%，與肝細胞癌（hepatic celluler cancer，HCC）相似［13］，此發(fā)現(xiàn)也獲得系列后續(xù)研究證實［14］?？傊?，肝部分切除仍作為iCCA的首選治療，但不適合肝部分切除術(shù)（門脈高壓等原因）的“很早期”（腫瘤直徑≤2 cm）iCCA，可作為肝移植的可選治療方案。

1.2 肝臟血管源性腫瘤：原發(fā)于肝臟的血管源性腫瘤主要包括：肝血管瘤、肝血管肉瘤以及肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤（hepatic epithelioid hemangioendothelioma，HEHE）。肝血管瘤屬于良性腫瘤，進展緩慢，無轉(zhuǎn)移行為，通常不需外科治療。肝血管肉瘤惡性程度高、進展快，易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，預(yù)后差，目前仍視為肝移植禁忌證［15］。

HEHE是病因不明、癥狀隱匿、診治困難的惡性肝臟血管源性腫瘤［16］。HEHE的分布多超過兩個肝葉（90%），常合并肝外病變（37%），故適合肝部分切除術(shù)者不足10%［17］，肝移植往往成為有效治療HEHE的唯一選擇。與其他肝臟惡性腫瘤相比，HEHE肝移植的預(yù)后較好，腫瘤直徑＞10 cm，腫瘤結(jié)節(jié)＞10個，腫瘤占據(jù)超過4個肝段者，宜考慮肝移植治療［18］。Hackl等［19］匯總分析來自美國、加拿大及歐洲的HEHE肝移植資料，其5年生存率達80%以上。最新臨床證據(jù)提示，即使出現(xiàn)淋巴結(jié)、血管甚至肺部等肝外部位的腫瘤受累，肝移植也可明顯取得生存獲益?？傊豢汕谐鼿EHE已明確成為肝移植適應(yīng)證。

1.3 肝母細胞瘤：肝母細胞瘤是兒童最常見的肝臟惡性腫瘤，占所有兒童肝臟腫瘤的60%～85%［16］，該類腫瘤對化療敏感，外科切除與肝移植治療均可獲得較好療效。雖然如此，目前國際上尚未達成統(tǒng)一的綜合治療共識意見，不同臨床試驗所獲結(jié)論也存在差異［20］。釀成意見分歧的主要原因和理由包括：① 術(shù)前化療方案，歐、美對術(shù)前化療持不同意見。歐洲觀點認為：所有患者術(shù)前均應(yīng)接受常規(guī)化療，以降低腫瘤分級，但化療可引發(fā)出血、感染、心腎損害等不良事件；美國觀點認為：對適合肝部分切除標準的病例，無需術(shù)前化療。② 手術(shù)方式選擇，大范圍肝部分切除可導(dǎo)致殘肝容積不足及腫瘤切除不徹底等風(fēng)險；而肝移植治療勢必長期接受免疫抑制劑治療，引發(fā)移植繼發(fā)病癥。③ 肝移植術(shù)后化療，目前肝移植術(shù)后是否需要常規(guī)化療尚缺乏循證依據(jù)，但多數(shù)移植中心還將術(shù)后化療納入標準治療方案。④ 轉(zhuǎn)移病灶治療，雖然肺轉(zhuǎn)移并非肝移植的絕對禁忌，但關(guān)于轉(zhuǎn)移灶的化療與手術(shù)切除時機并無定論［21］?？傊?，肝移植治療兒童肝母細胞瘤可取得較好療效，但基于循證醫(yī)學(xué)的系統(tǒng)性綜合治療共識方案尚待確立。

2 繼發(fā)性難治性肝腫瘤

2.1 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移：結(jié)直腸癌位列全球癌癥總體發(fā)病率第3位，其同時性肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為15%～ 25%［22］。在切除原發(fā)病灶的基礎(chǔ)上，施行肝部分切除術(shù)是治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的有效手段，但外科術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率達40%～75%，其中半數(shù)發(fā)生于肝臟［23］。臨床治療中還存在另一類病例，其轉(zhuǎn)移灶多發(fā)而無法行肝部分切除術(shù)。

肝移植治療不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（nonresectable CRC liver metastases，NRCLM）早有嘗試，但因缺乏嚴格遴選標準及有效的綜合治療措施，5年生存率均低于20%［24］。近年，最有成效的隨機對照研究來自挪威奧斯陸，經(jīng)嚴格遴選，NRCLM肝移植的5年預(yù)期生存率達60%［25］，分析發(fā)現(xiàn)4項不良預(yù)后的預(yù)測因素：① 最大腫瘤直徑≥55 mm；② 肝移植術(shù)前癌胚抗原水平＞80 μg/L；③ 化療后疾病進展；④ 首次肝部分切除術(shù)至肝移植時間＜2年。肝移植可使該類患者獲益，但術(shù)后通常發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤復(fù)發(fā)中位時間為術(shù)后6個月，肺臟是最常見的腫瘤復(fù)發(fā)部位，肺轉(zhuǎn)移瘤局部切除為首選治療，治療后5年生存率可達72%，作者認為肝移植術(shù)后肺部腫瘤復(fù)發(fā)并不影響遠期生存［26］?？傊?jīng)嚴格遴選及規(guī)范化療，改善了NRCLM肝移植的療效；目前，多項相關(guān)臨床試驗正在進行，建立客觀、準確的遴選標準與評價體系，將有助于進一步提高NRCLM肝移植的療效。

2.2 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移（neuroendocrine tumor，NET）：NET是一組起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的異質(zhì)性腫瘤，日益完善的診斷技術(shù)正在提高其確診率［27］。NET多發(fā)于由門靜脈系統(tǒng)引流的消化道，易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，肝臟是最常見轉(zhuǎn)移部位，而轉(zhuǎn)移病灶常為主要死亡原因［28-29］。

外科切除是NET肝轉(zhuǎn)移的最佳治療，但肝轉(zhuǎn)移灶常常多發(fā)，且累及多個肝葉，故此肝移植成為潛在的候選治療措施［30］。通常認為，肝移植前宜首先切除原發(fā)病灶，但在早期研究中，因不同研究的病例遴選方案不同，肝移植治療NET肝轉(zhuǎn)移的療效存在較大差異［27］。2016 年，Mazzaferro等［31］總結(jié)與修訂了其2007年提出的NET肝轉(zhuǎn)移的肝移植適應(yīng)證標準，即：① 年齡小于60歲；② 世界衛(wèi)生組織腫瘤分類標準的G1/G2分級；③ 原發(fā)病灶已清除，轉(zhuǎn)移灶僅限于肝臟；④ 原發(fā)腫瘤歸屬門靜脈系統(tǒng)引流；⑤ 腫瘤侵犯小于50%肝容積；⑥ 納入肝移植等待隊列前6個月無腫瘤進展證據(jù)。符合上述標準的肝移植術(shù)后5年和10年生存率分別達97.2%和86.9%，其無瘤生存率分別達88.8%、86.9%。歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會共識指出，經(jīng)嚴格遴選，肝移植可作為NET肝轉(zhuǎn)移的治療方案，入選條件包括：類癌綜合征、功能性NET、多種系統(tǒng)治療、局部區(qū)域治療及肽受體放射性核素治療無效且腫瘤轉(zhuǎn)移灶局限于肝內(nèi)者［32］。

綜上所述，伴隨對疾病規(guī)律的深入認知及診治手段的日趨進步，肝移植逐步再度納入治療非肝細胞癌性難治性肝腫瘤的候選醫(yī)療決策之中，建立基于循證醫(yī)學(xué)的遴選標準與融合現(xiàn)代腫瘤治療學(xué)技術(shù)，將進一步提升肝移植在“移植腫瘤學(xué)”中的地位與作用。