高脂血癥性急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展

宋英曉，朱惠云，杜奕奇

宋英曉，朱惠云，杜奕奇，海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市200433

核心提要： 高脂血癥性急性胰腺炎(hyperlipidemic acute pancreatitis，HLAP)的發(fā)病機(jī)制可能與游離脂肪酸的毒性作用、微循環(huán)障礙及鈣超載等有關(guān)，其治療的關(guān)鍵是迅速降低血脂，后期生活方式的改變以及減輕體重是預(yù)防復(fù)發(fā)的關(guān)鍵，本文就HLAP的發(fā)病機(jī)制及其臨床治療進(jìn)展作一綜述.

0 引言

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是各種病因?qū)е碌囊让府惓＜せ畹囊认俪Ｒ娧仔约膊? 膽道結(jié)石和酒精是AP最常見的病因，高脂血癥是第三大常見病因，4%-10%的AP由高脂血癥引起[1]. 但國(guó)內(nèi)最新一項(xiàng)Meta分析顯示高脂血癥性胰腺炎(hyperlipidemic acute pancreatitis，HLAP)的發(fā)生率已超過酒精性胰腺炎的發(fā)生率，成為AP第二大常見病因[2]. 隨著HLAP的發(fā)病率逐年增高，臨床上對(duì)HLAP的認(rèn)識(shí)也越來越多，本文就HLAP的發(fā)病機(jī)制及其臨床治療進(jìn)展作一綜述.

1 HLAP發(fā)病機(jī)制

近年來有關(guān)HLAP發(fā)病機(jī)制的研究逐漸增多，然而其具體發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前較為認(rèn)可的有如下假設(shè)：

1.1 游離脂肪酸的毒性作用 胰脂肪酶將體內(nèi)的甘油三酯(triglyceride，TG)分解為甘油和游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)，當(dāng)TG代謝產(chǎn)生的FFA超過了體內(nèi)清蛋白的結(jié)合能力，將造成FFA過剩，過多的FFA可直接損傷胰腺的腺泡和血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致胰腺的局部缺血和酸性環(huán)境的形成，引發(fā)進(jìn)一步的FFA的毒性作用，酸性環(huán)境的形成進(jìn)一步加速胰脂肪酶的釋放及活化，加重胰腺炎的病理損害[3].

1.2 微循環(huán)障礙 與人體高血脂形成相關(guān)的脂蛋白是乳糜微粒和極低密度脂蛋白[1]，研究表明高血脂患者體內(nèi)乳糜微粒增多、TG代謝產(chǎn)生大量FFA，此時(shí)胰腺毛細(xì)血管床內(nèi)大量沉積的FFA和乳糜微粒可致毛細(xì)血管堵塞，一方面使胰腺處于缺血狀態(tài)，另一方面可引起血液動(dòng)力學(xué)改變，血液黏度增加，更易于形成血栓，加重胰腺微循環(huán)障礙，使胰腺組織缺血壞死[4].

1.3 鈣超載與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 經(jīng)過大量的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，鈣超載機(jī)制在AP的作用越來越得到廣泛的認(rèn)可. 高脂血癥可誘發(fā)細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜的脂質(zhì)過氧化，使膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路出現(xiàn)異常，引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，而細(xì)胞內(nèi)的鈣濃度可影響胰蛋白酶活化[5]，鈣離子濃度增高，可加速胰蛋白酶原的活化，加劇胰腺的自我消化，加重胰腺的損傷. 當(dāng)胞漿內(nèi)鈣超載時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的鈣穩(wěn)態(tài)發(fā)生改變，產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可誘導(dǎo)細(xì)胞死亡和自身炎癥反應(yīng)，Szmola等[6]的一項(xiàng)研究表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中錯(cuò)誤折疊的蛋白酶，例如胰凝乳蛋白酶原C(chymotrypsinogen C，CTRC)積累可導(dǎo)致腺泡細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞死亡，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激目前被認(rèn)為是AP尤其是酒精性胰腺炎的重要致病機(jī)制[7].

1.4 基因多態(tài)性 國(guó)內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(cystic fibrosis trans-membrane conductance regulator，CFTR)突變/變異/單體型和腫瘤壞死因子啟動(dòng)子多態(tài)性可作為預(yù)測(cè)HLAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在HLAP患者中CFTR基因突變率為26.1%，而在只有高脂血癥而無AP發(fā)生的患者中CFTR基因突變率僅為1.3%[8]. 另有研究發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E(apolipo protein E，APOE)基因的e-4等位基因在HLAP患者中存在率更高[9]. 因此HLAP的發(fā)生可能與影響脂代謝相關(guān)的基因多態(tài)性、基因突變有關(guān).

以上這些機(jī)制表明HLAP是一種復(fù)雜的疾病，它可能受基因、代謝、環(huán)境及個(gè)體差異的影響，確切的發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步深入研究.

2 HLAP的治療

目前對(duì)HLAP沒有確切的治療規(guī)范，HLAP的治療以內(nèi)科綜合治療為主，包括常規(guī)治療和特異性治療，常規(guī)治療主要有禁食水、早期液體復(fù)蘇、胃腸減壓、營(yíng)養(yǎng)支持、抑制胰酶分泌及芒硝外敷等，對(duì)于合并休克的患者應(yīng)該積極抗休克、糾正水電解質(zhì)紊亂，需要注意的是對(duì)這類患者的營(yíng)養(yǎng)支持，起病72 h內(nèi)禁止輸入任何脂肪乳劑，當(dāng)患者癥狀緩解、血清TG降至5.65 mmol/L以下，可謹(jǐn)慎輸入短、中鏈脂肪乳劑，在應(yīng)用過程中還應(yīng)定期檢測(cè)體內(nèi)血脂水平[10]. 最新研究發(fā)現(xiàn)高脂血癥可影響胰腺炎大鼠和病人的胰腺再生，影響AP患者預(yù)后，并且當(dāng)降低血脂濃度時(shí)，可減輕高脂對(duì)胰腺再生的影響，有助于胰腺功能的恢復(fù)[11]. 因此針對(duì)HLAP的特異性治療主要是降低血TG水平，有研究顯示控制HLAP患者TG＜5.65 mmol/L，可以阻止胰腺炎患者病情的進(jìn)展[12]，目前臨床上降低HLAP患者的血TG水平及阻止全身炎癥反應(yīng)的主要措施如下.

2.1 肝素和胰島素 肝素可以通過釋放附著于內(nèi)皮細(xì)胞的脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)，增加乳糜微粒的降解，從而短暫的降低血清TG水平. 但需要注意的是在嚴(yán)重的高血脂導(dǎo)致的胰腺炎中，長(zhǎng)期應(yīng)用肝素可清除內(nèi)皮細(xì)胞表面的LPL，從而導(dǎo)致血清TG水平再次升高.Watts等[13]曾報(bào)道了一例孕婦因長(zhǎng)期使用肝素后，因LPL缺乏而發(fā)生HLAP的病例. 此外肝素可增加壞死性胰腺炎出血的風(fēng)險(xiǎn). 因此肝素的臨床應(yīng)用還有待進(jìn)一步證實(shí). 胰島素通過促進(jìn)脂肪和肌肉細(xì)胞的LPL的合成和活化，從而加速乳糜微粒的降解，有文獻(xiàn)報(bào)道連續(xù)靜脈輸注胰島素(0.1-0.4 kg/h)對(duì)于患有和未患有2型糖尿病的重度HLAP患者均有效[14]. 目前臨床上有文獻(xiàn)建議肝素聯(lián)合胰島素可作為重度HTGP的一線治療措施[15]. 但兩者聯(lián)合治療的有效性還需隨機(jī)對(duì)照大樣本量的試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證. 并且目前臨床上還沒有研究確切的給出應(yīng)用肝素和胰島素治療HLAP的最佳途徑(靜脈注射或者皮下注射)[15]. 這些問題都有待于進(jìn)一步研究明確.

2.2 血液凈化治療 對(duì)于重癥HLAP患者可考慮行血液凈化治療，目前臨床上常用的血液凈化治療主要包括血漿置換(plasma exchange，PE)、血液濾過(hemofiltration，HF)、血液灌流(hemoperfusion，HP)、血液透析(hemodialysis，HD)等.

2.2.1 血漿置換： 血漿置換不僅能快速降低TG水平，同時(shí)也能清除促炎癥因子，例如IL-1、TNF-α等，從而避免胰腺的進(jìn)一步損傷，促進(jìn)各器官功能障礙恢復(fù)，縮短病程，減少住院時(shí)間[16]. 據(jù)統(tǒng)計(jì)少部分患者需要2次或多次PE才能將血脂降到較低水平，大部分患者1次PE即可降低49%-80%血TG水平[17]. 但目前對(duì)何時(shí)開始PE仍存在爭(zhēng)議，有研究認(rèn)為越早開始PE不僅能快速降低TG水平，還可以迅速控制全身炎癥反應(yīng)[17]，但也有研究發(fā)現(xiàn)早期或晚期進(jìn)行PE在發(fā)病率和病死率上無明顯差別[18]. 此外PE一般單次治療需要輸注2500 mL血漿，大量輸注異體血漿可致發(fā)熱、過敏、傳播疾病等風(fēng)險(xiǎn). 目前臨床上有醫(yī)師用白蛋白代替血漿，白蛋白一方面避免了輸入血漿引起過敏及肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)，另一方面白蛋白不需要血型相同及解凍，減少操作時(shí)間，最重要的是白蛋白的價(jià)格遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于血漿[19]. 考慮以上因素美國(guó)血液凈化協(xié)會(huì)將HLAP作為PE治療的三類適應(yīng)癥[20]. 此外研究發(fā)現(xiàn)在接受PE和未接受PE患者中，臨床預(yù)后、發(fā)病率、死亡率并沒有顯著差異[21]. 因此，PE的安全性和治療時(shí)機(jī)尚需進(jìn)一步研究.

2.2.2 血液濾過： 血液濾過以類似腎小球?yàn)V過重吸收原理，通過自身血壓或人工泵形成的壓力，使血液流經(jīng)體外特制濾器. 一方面通過濾過膜濾出大量液體和溶質(zhì)，另一方面需補(bǔ)充與濾過物質(zhì)等量的電解質(zhì)溶液作交換，達(dá)到血液凈化的目的. 一項(xiàng)研究顯示雙重血液濾過可縮短住院時(shí)間，減少重癥AP的復(fù)發(fā)率，雙重血液濾過可快速清除富含TG的脂蛋白，理論上可減少代謝產(chǎn)生的過多的FFA，減輕乳糜微粒導(dǎo)致的血液高黏度，并且血液濾過也可去除促炎癥細(xì)胞因子，減少氧化應(yīng)激[22]. 2-3 h的雙重血液濾過可降低60%-70%的血TG水平，1-2次的雙重血液濾過可降血TG水平從5000 mg/dL降至1000 mg/dL，并且尚未發(fā)現(xiàn)與雙重血液濾過相關(guān)的并發(fā)癥. 相比于PE，雙重血液濾過避免了使用新鮮冰凍血漿導(dǎo)致的過敏反應(yīng). 雙重血液濾過唯一的缺點(diǎn)就是它昂貴的價(jià)格，考慮到它可以縮短住院時(shí)間及減少胰腺炎相關(guān)的并發(fā)癥，這些花費(fèi)是相對(duì)可以接受的[22].

2.2.3 血液灌流： HP是指通過特制吸附器裝置，清除血液中的內(nèi)、外源性致病物質(zhì)達(dá)到血液凈化的目的，其吸附器特點(diǎn)包括具有特異性配體或具有廣譜解毒效應(yīng). 連續(xù)的靜脈-靜脈血液濾過(continuous venous-venous hemofiltration，CVVH)，尤其是高流量的血液濾過(highvolume hemof iltration，HVHF)可有效地清除炎癥介質(zhì)并維持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，但是CVVH并不能有效的吸附TG這樣的大分子. HP是另一種血液凈化方式，可吸附循環(huán)中大的致病分子，HP相對(duì)于CVVH更能有效清除與蛋白質(zhì)結(jié)合的中大分子和毒素[23]. 2011年Tang等[24]通過CVVH和HP成功治療一名懷孕婦女的高脂性胰腺炎. 近年來研究發(fā)現(xiàn)HVHF聯(lián)合HP能夠有效的清除患者體內(nèi)血脂及血清炎癥因子，維持機(jī)體電解質(zhì)平衡[23].

2.2.4 血液透析： HD主要通過將體內(nèi)血液引流至體外，通過彌漫、對(duì)流或吸附的方式進(jìn)行物質(zhì)交換，最終將凈化后的血液有效回輸. HD的目的是清除體內(nèi)多余代謝產(chǎn)物，同時(shí)清除體內(nèi)過多的水分，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定. 有研究顯示HP聯(lián)合HD治療高血脂性AP，能夠有效快速清除、下調(diào)TG水平，能夠快速清除炎癥介質(zhì)、肌酐、鉀等物質(zhì)，改善胰腺微循環(huán)，控制SIRS，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，從而縮短了患者住院時(shí)間[25].

綜上，HLAP病理機(jī)制復(fù)雜，關(guān)于血液凈化治療開始與結(jié)束的時(shí)機(jī)、選擇何種方式或哪幾種方式聯(lián)合治療等問題還需要進(jìn)一步研究.

2.3 基因治療 HLAP的基因治療越來越受到重視，家族性LPL缺乏癥也稱家族性乳糜微粒血癥，它是由于8號(hào)染色體短臂上編碼LPL基因的功能性缺失導(dǎo)致的，患有家族性乳糜微粒血癥的患者在兒童期就易導(dǎo)致胰腺炎的反復(fù)發(fā)作[26]. 其中對(duì)于14位S447X基因突變的家族性高乳糜微粒血癥患者，基因治療后50%患者血清TG下降40%[27]. 然而研究發(fā)現(xiàn)其效果短暫，治療12 wk后TG濃度又恢復(fù)到治療前的濃度. 雖然這項(xiàng)治療已獲得歐盟委員會(huì)的批準(zhǔn)，但其高昂的治療費(fèi)用限制了它在臨床上的應(yīng)用.

2.4 后期管理及預(yù)防復(fù)發(fā) 研究顯示HLAP患者將TG水平控制在500 mg/dL以下可有效防止HLAP的復(fù)發(fā)[28]. 為了防止HLAP的復(fù)發(fā)，生活方式的改變、減輕體重、避免飲酒以及控制糖尿病和限制碳水化合物等二次觸發(fā)因素是預(yù)防復(fù)發(fā)的關(guān)鍵[12]. 但有一部分人群除改變生活方式外還需服用抗高血脂藥物來控制血TG水平，抗高血脂的藥物主要有貝特類、煙酸、他汀及ω-3脂肪酸，其中煙酸因其多重的副作用而受到限制. 在一項(xiàng)前瞻性雙盲的臨床試驗(yàn)中顯示每日3-4 g劑量的ω-3脂肪酸可降低HLAP患者30%-50%的TG水平[29]. 此外有研究顯示高脂血癥患者的雙重藥物治療優(yōu)于單藥治療，在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)與非諾貝特單藥治療相比，ω-3脂肪酸和非諾貝特的雙重治療使中位TG濃度降低了60.8%，相比于單藥的53.8%，但兩者并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[30]. 他汀類的作用也存在爭(zhēng)議，一些研究表明它具有保護(hù)作用，而另一些研究報(bào)道了他汀類藥物可導(dǎo)致胰腺炎的發(fā)生[31]. 目前在臨床上貝特類已被推薦作為一線的藥物治療，貝特類藥物在降低TG的同時(shí)，還具有升高高密度脂蛋白的作用，此外一部分研究稱血漿置換在預(yù)防復(fù)發(fā)性HLAP的復(fù)發(fā)方面是有效和安全的[32，33].

3 結(jié)論

近年來HLAP發(fā)病率逐年上升，HLAP的發(fā)生和發(fā)展是由多種因素共同參與、共同作用的復(fù)雜的病理生理過程. 其確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與TG水平增高分解產(chǎn)生的FFA增多引起胰腺自身毒性作用、胰腺微循環(huán)障礙、鈣超載、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、基因突變有關(guān). 對(duì)HLAP的治療除了胰腺炎的常規(guī)治療外，應(yīng)同時(shí)兼顧降脂及阻止全身炎癥反應(yīng)的特異性治療，主要包括肝素、胰島素、血液凈化治療及基因治療等，藥物及生活方式的改變是預(yù)防復(fù)發(fā)的重要措施，但HLAP確切的治療規(guī)范仍有待進(jìn)一步研究.