碘普羅胺中間體的合成新方法＊

王 奇，金曉萍，俞永浩，陳 鋼*

（1.臺(tái)州學(xué)院 醫(yī)藥化工與材料工程學(xué)院，浙江 臺(tái)州318000；2.浙江臺(tái)州海神制藥有限公司，浙江 臨海317016）

0 引言

碘普羅胺（Iopromide，圖1），化學(xué)名為N，N"-雙（2，3-二羥基丙基）-2，4，6-三碘-5-［（2-甲氧基）乙酰胺基］-N-甲基-1，3-苯二甲酰胺，由德國(guó)先靈葆雅公司研制開(kāi)發(fā)，商品名為ULTRAVIST（優(yōu)維顯），于1985 年在德國(guó)首次上市。碘普羅胺為水溶性非離子型碘造影劑，具有水溶性強(qiáng)、黏度低、耐受性好、靜脈注射毒性低等優(yōu)點(diǎn)，常用于血管造影、CT 增強(qiáng)掃描、數(shù)字減影血管造影、尿路造影及各種體腔造影［1-3］。

碘普羅胺的合成已有較多文獻(xiàn)報(bào)道［4-7］，其中文獻(xiàn)［5］報(bào)道3-［（2，3-二羥基丙胺基）甲?；?2，4，6-三碘-5-［（甲氧基乙酰基）氨基］-苯甲酸甲酯（1）是合成碘普羅胺的重要中間體，通過(guò)一步氨解反應(yīng)，可高收率合成得到碘普羅胺，見(jiàn)圖2。而中間體1 可通過(guò)以5-氨基-2，4，6-三碘異酞酸為原料，經(jīng)甲醇酯化、氨基?；?-氨基丙二醇氨解三步反應(yīng)合成得到，收率72.7%，見(jiàn)圖3。此路線中，化合物4 上的羧酸酯官能團(tuán)的活性明顯低于其它路線［4］中的酰氯基團(tuán)，提高了氨解反應(yīng)的選擇性。但由于酯的對(duì)稱結(jié)構(gòu)，也不能完全避免兩個(gè)酯基同時(shí)參與反應(yīng)，產(chǎn)生雙取代副產(chǎn)物5?；衔? 與碘普羅胺結(jié)構(gòu)非常相似，很難去除。

為了減少雙取代副產(chǎn)物的產(chǎn)生，本研究設(shè)計(jì)以下新路線合成目標(biāo)化合物1。以5-氨基-2，4，6-三碘異酞酸單甲酯為起始原料，經(jīng)氯化、氨基酰化和3-氨基丙二醇氨解反應(yīng)合成得到目標(biāo)產(chǎn)物1，見(jiàn)圖4。在氨解反應(yīng)步驟，羧酸被活化成兩個(gè)活性不同的官能團(tuán)——酰氯和酯。在溫和反應(yīng)條件下，3-氨基丙二醇只與酰氯發(fā)生氨解反應(yīng)，完全避免了雙取代物產(chǎn)生，此步收率從文獻(xiàn)［5］報(bào)道的85%提高至95.2%。三步總收率87.8%，純度99.6%。

圖1 碘普羅胺的結(jié)構(gòu)Fig.1 Structure of Iopromide

圖2 碘普羅胺的合成路線Fig.2 Synthetic route of Iopromide

圖3 中間體1 的文獻(xiàn)合成路線Fig.3 Synthetic route of the intermediate 1 in literature

圖4 中間體1 的合成路線Fig.4 Synthetic routes of the intermediate 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

核磁共振用Bruck-400 型核磁共振儀器（瑞士布魯克公司）測(cè)定；高效液相采用Agilent 1200 型高效液相色譜儀（美國(guó)Agilent 公司）測(cè)定。

5-氨基-2，4，6-三碘異酞酸單甲酯由浙江臺(tái)州海神制藥有限公司提供；其他實(shí)驗(yàn)所用試劑均為市售化學(xué)純或工業(yè)級(jí)。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 3-氨基-5-氯甲?；?2，4，6-三碘苯甲酸甲酯（7）的合成

向反應(yīng)瓶中加入5-氨基-2，4，6-三碘異酞酸單甲酯（30.0g，52.4 mmol）、二氯甲烷（120 mL）、氯化亞砜（15 mL，206.5 mmol），加熱至回流反應(yīng)3.5 h，TLC 檢測(cè)反應(yīng)完全（展開(kāi)劑：石油醚∶乙酸乙酯=3∶2）。減壓蒸餾至干，加入二氯甲烷（500 mL）和冰水（80 mL），攪拌溶解，靜止分層，有機(jī)層分別用5%碳酸氫鈉水溶液（80 mL）和去離子水（80 mL）洗滌，濃縮得到黃色固體7（29.8 g，96.2%）。

1.2.2 3-氯甲?；?2，4，6-三碘-5-［（甲氧基乙?；┌被?苯甲酸甲酯（8）的合成

向反應(yīng)瓶中加入上步化合物7（25.0 g，42.3 mmol）、DMF（100 mL）、甲氧基乙酰氯（6.0 g，55.3 mmol），于室溫下，攪拌反應(yīng)8 h，TLC 檢測(cè)反應(yīng)完全。倒入冰水（1000 mL），攪拌析出固體，過(guò)濾、水洗、真空干燥得到白色固體8（26.9 g，95.9%）。

1.2.3 3-［（2，3-二羥基丙胺基）甲酰基］-2，4，6-三碘-5-［（甲氧基乙?；┌被?苯甲酸甲酯（1）的合成

向反應(yīng)瓶中加入化合物8（20.0 g，30.1 mmol）、3-氨基丙二醇（3.0 g，32.9 mmol）、三乙胺（4.6 mL，30.1 mmol）、1，4-二氧六環(huán)（200 mL），于室溫下攪拌反應(yīng)10 h，TLC 檢測(cè)反應(yīng)完全（展開(kāi)劑：二氯甲烷∶甲醇=5∶1）。過(guò)濾，濾液減壓蒸餾至干，向殘余物中加入去離子水200 mL，攪拌析出白色固體。過(guò)濾，用甲醇重結(jié)晶得到白色固體（20.6 g，95.2%）。用HPLC 分析純度為99.6%［HPLC 歸一化法：色譜柱Kromasil 100-5-C18 柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流動(dòng)相 甲醇∶水（30∶70）；檢測(cè)波長(zhǎng)254 nm；柱溫20 ℃；流速1 mL/min］。

2 結(jié)果與討論

2.1 結(jié)構(gòu)表征

化合物7：1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：5.15（s，2H，NH2），3.99（s，3H，OCH3）。

化 合 物8：1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.14（s，1H，NH），4.05（s，2H，CH3OCH2），3.93（s，3H，COOCH3），3.53（s，3H，CH3OCH2）。ESI-MS（m/z）：680.7655［M+NH4］+。

中間體1 的苯環(huán)上2，4，6 位有三個(gè)大體積的碘原子，其對(duì)二羥基丙胺甲酰基團(tuán)的自由轉(zhuǎn)動(dòng)產(chǎn)生空間位阻，從而產(chǎn)生兩種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體［8］。核磁氫譜中，兩個(gè)酰胺基團(tuán)上氫信號(hào)分別裂分成兩組峰，δ10.13（s，1H）和δ10.01（s，1H），δ8.56（t，J=5.6Hz，1H）和δ8.64（dd，J=8.8，5.4Hz，1H），從兩組峰的積分值可確定同分異構(gòu)體1 和異構(gòu)體2 摩爾比約為1∶1.2。

異構(gòu)體1：1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：10.13（s，1H，NH），8.56（t，J=5.6 Hz，1H，CH2NH），4.71（s，1H，OH），4.50（s，1H，OH），4.02（s，2H，CH3OCH2），3.88（s，3H，COOCH3），3.69（d，J=3.9 Hz，1H，CHOH），3.46（s，3H，CH3OCH2），3.49-3.44（m，2H，CH2OH），3.32-3.26（m，2H，CH2NH）。

異構(gòu)體2：1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：10.01（s，1H，NH），8.64（dd，J=8.8，5.4 Hz，1H，CH2NH），4.71（s，1H，OH），4.50（s，1H，OH），4.01（s，2H，CH3OCH2），3.88（s，3H，COOCH3），3.69（d，J=3.9 Hz，1H，CHOH），3.47（s，3H，CH3OCH2），3.40-3.37（m，2H，CH2OH），3.18-3.10（m，2H，CH2NH）。

ESI-MS（m/z）：740.8082［M+Na］+。

2.2 工藝條件優(yōu)化

制備化合物7 時(shí)，關(guān)鍵是選擇合適的氯化試劑。羧基氯化生成酰氯，通常氯化試劑有固體光氣、氯化亞砜、五氯化磷、三氯氧磷等。由于化合物6 苯環(huán)上有氨基，能與綠色環(huán)保固體光氣反應(yīng)，故不適合。而氯化亞砜具有成本低，沸點(diǎn)低、易蒸餾回收，產(chǎn)物容易純化等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于工業(yè)上酰氯的生產(chǎn)，本實(shí)驗(yàn)選用氯化亞砜作氯化試劑。對(duì)氯化亞砜用量、反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響進(jìn)行了考察，結(jié)果見(jiàn)表1。從表1可知，降低反應(yīng)溫度，雜質(zhì)明顯減少，提高了收率，但降至20 ℃，反應(yīng)時(shí)間太長(zhǎng)。采用二氯甲烷作溶劑，降低氯化亞砜的用量，盡管反應(yīng)速度會(huì)變慢，但收率有提高，可達(dá)96.2%。

表1 氯化亞砜用量和反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響Table 1 Effects of dosage of thionyl chloride and reaction temperature on yield of compound 7

制備化合物8 時(shí)，加三乙胺縛酸劑與不加縛酸劑對(duì)反應(yīng)結(jié)果幾乎無(wú)影響，為了減少成本，實(shí)驗(yàn)中選擇不加縛酸劑。由于化合物8 難溶于水，在后處理過(guò)程中，將反應(yīng)完全的反應(yīng)液直接加入冰水中，攪拌析出固體，后處理操作簡(jiǎn)單，收率高。

制備中間體1 時(shí)，對(duì)反應(yīng)溶劑種類和3-氨基丙二醇與化合物8 的摩爾比對(duì)反應(yīng)收率的影響進(jìn)行考察，結(jié)果見(jiàn)表2。由表2 可知，在極性大的DMF 溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)速度較快，反應(yīng)時(shí)間短，但DMF 溶劑沸點(diǎn)高，回收難，綜合考慮選用1，4-二氧六環(huán)作溶劑。當(dāng)3-氨基丙二醇與化合物8 摩爾比從1.0 增至1.1時(shí)，收率提高明顯。當(dāng)3-氨基丙二醇與化合物8 摩爾比繼續(xù)增至1.5，反應(yīng)收率無(wú)明顯變化，故選3-氨基丙二醇與化合物8 摩爾比為1.1。

表2 反應(yīng)溶劑種類和3-氨基丙二醇與化合物8 的摩爾比對(duì)收率的影響Table 2 Effects of solvent and molar ration of 3-aminopropanediol to compound 8 on yield of intermediate 1

3 結(jié)論

本文報(bào)道了一種合成碘普羅胺中間體3-［（2，3-二羥基丙胺基）甲?；?2，4，6-三碘-5-［（甲氧基乙?；┌被?苯甲酸甲酯的新方法。該方法以5-氨基-2，4，6-三碘異酞酸單甲酯為原料，通過(guò)氯化亞砜氯化、氨基?；桶苯夥磻?yīng)合成得到目標(biāo)化合物，收率87.8 %，純度99.6 %。本合成方法具有操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和、收率高、收率穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，但也存在一些問(wèn)題。如第一步反應(yīng)引入氯化亞砜，在工業(yè)放大過(guò)程中，要對(duì)氯化反應(yīng)中產(chǎn)生酸性尾氣進(jìn)行有效處理，因此采用了低沸點(diǎn)二氯甲烷作溶劑，為減少溶劑損失，需低溫冷卻劑冷凝回收。又如第二步后處理廢水中高沸點(diǎn)DMF 溶劑需回收套用等。這些問(wèn)題均會(huì)相應(yīng)增加一定生產(chǎn)成本。為了降低生產(chǎn)成本，還需在放大過(guò)程中進(jìn)一步研究。