血色病合并乙型病毒性肝炎肝移植受者術(shù)后早期新發(fā)自身免疫性肝炎1例

范鐵艷，陳虹，邱爽（中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心器官移植研究所，北京100039）

肝移植受體在肝移植術(shù)后合并新發(fā)自身免疫性肝炎病例較少，且發(fā)病時(shí)間一般晚于術(shù)后6個(gè)月?，F(xiàn)中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心收治1例繼發(fā)性血色病肝移植受體肝移植術(shù)后早期合并新發(fā)自身免疫性肝炎1例，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例資料

患者女性，42歲，1987年因皮膚、鞏膜黃染就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為“黃疸性肝炎”，口服中藥治療。1991年6月化驗(yàn)肝炎五項(xiàng)：乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）-V +、乙肝表面抗體（hepatitis B surface antibody，HBsAb）-V -、乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）-V+、乙型肝炎e抗體（hepatitis B e antibody，HBeAb） V-、乙肝核心抗體（hepatitis B core antibody，HBcAb）-V +，診斷為乙型病毒性肝炎 ，給予口服中藥治療。

1995年3月常規(guī)體檢超聲提示肝硬化、脾大。1996年7月因脾功能亢進(jìn)行脾臟切除術(shù)。2009年6月當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）-DNA（-），腹部超聲顯示肝硬化，給予口服恩替卡韋。2014年4月21日出現(xiàn)短暫意識(shí)喪失，理解力及計(jì)算力降低，就診于四川省人民醫(yī)院，血氨 175 μmol/L。肝炎五項(xiàng) ：HBsAg-V 2.206 U/ml、抗HBs-V 0.92、HBeAg-V 0.204、抗HBe-V 0.588、抗HBc-V 2.437；HBV-DNA（-）。腹部核磁共振提示肝臟萎縮，肝硬化表現(xiàn)，肝臟信號(hào)改變，不除外鐵沉積。肝左、右葉見結(jié)節(jié)樣異常信號(hào)灶，性質(zhì)較難肯定。

進(jìn)一步復(fù)查血清鐵蛋白872 μg/L、血清鐵36 μmol/L、總鐵結(jié)合力 52.08 μmol/L、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度74%。肝臟病理：肝結(jié)節(jié)性肝硬化伴不典型增生結(jié)節(jié)形成，大部分結(jié)節(jié)較小，結(jié)節(jié)的肝細(xì)胞內(nèi)見大量鐵顆粒沉積（圖1），間隔小膽管上皮內(nèi)亦見沉積，鐵染色陽(yáng)性（圖2）。

圖1 肝硬化內(nèi)肝細(xì)胞內(nèi)鐵染色陽(yáng)性

圖2 小膽管上皮內(nèi)鐵染色陽(yáng)性

進(jìn)一步行基因檢測(cè)：HFE、HJV、SLC40A1、TFR2、HAMP基因無(wú)突變。診斷：① 血色??；② 肝硬化失代償；③ 肝性腦病；④ 乙型病毒性肝炎。給予保肝、降酶、退黃、降氨等對(duì)癥處理后2014年5月11日轉(zhuǎn)入本院。復(fù)查HBsAg-V 0 U/ml、抗HBs-V 191 mU/ml。腹部CT示肝硬化。既往：無(wú)糖尿病、無(wú)心臟病、無(wú)骨關(guān)節(jié)病。2014年5月13日行原位肝移植術(shù)。手術(shù)順利。術(shù)后常規(guī)服用他克莫司、嗎替麥考酚酯及潑尼松龍抗排異反應(yīng)，潑尼松龍1個(gè)月后停用。術(shù)后肝功等各項(xiàng)指標(biāo)逐漸趨于穩(wěn)定。至2014年6月16日前復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶均正常。2014年6月16日復(fù)查肝功：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT） 41 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn) 移 酶（aspartate aminotransferase，AST） 64 U/L，白蛋白（albumin，ALB） 45.4 g/L，總膽紅素（total bilirubin，TBiL） 8.9 μmol/L，結(jié)合膽紅素（direct bilirubin，DBiL） 4.3 μmol/L，堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP） 280 U/L，未予特殊處置。后肝功出現(xiàn)波動(dòng)（ALT 41 ～ 120 U/L、AST 40 ～ 132 U/L、ALP 130 ～ 150 U/L、γ- 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 80 ～ 109 U/L）。2014年7月8日再次入院復(fù)查他莫克司 8.6 ng/ml。CD4計(jì)數(shù)493×106。γ球蛋白29.4%。IgG 27.5 g/L。另外檢測(cè)自身抗體譜正常。病毒全項(xiàng)及巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）-PP65、CMV-DNA正常。肝穿結(jié)果：漿細(xì)胞性肝炎，膽管消失綜合征（圖3）。擬診自身免疫性肝炎（評(píng)分為6分），將抗排異方案調(diào)整由他克莫司3 mg/d +嗎替麥考酚酯每天4粒調(diào)整為：他克莫司1.5 mg/d，嗎替麥考酚酯每天6粒，加用美卓樂12 mg/d。半個(gè)月后復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶降至正常，1個(gè)月后肝功完全恢復(fù)正常。

圖3 Mum-1染色示漿細(xì)胞數(shù)所占比例超過(guò)30%

2 討 論

肝移植術(shù)后新發(fā)自身免疫性肝炎1998年由Kerkar等［1］提出，是指非自身免疫性肝炎患者接受肝移植后新發(fā)生的自身免疫性肝炎，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。有報(bào)告顯示自身抗體陽(yáng)性、反復(fù)發(fā)生細(xì)胞排斥、與環(huán)孢素相比，應(yīng)用他克莫司更容易發(fā)生自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）［2-3］。然而，新發(fā)AIH是否代表一個(gè)特定類型的排異反應(yīng)仍然是有爭(zhēng)議。新發(fā)AIH發(fā)病時(shí)間較晚，一般在移植術(shù)后6個(gè)月后發(fā)病，兒童受者的發(fā)病率較成人受者高［4-6］。新發(fā)AIH的臨床癥狀不明顯，常在肝功能檢查或程序性肝組織活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。新發(fā)自免肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括以下4個(gè)方面：① 血清總IgG升高；② 自身免疫抗體陽(yáng)性；③ 慢性肝炎的組織學(xué)特征；④ 無(wú)病毒性肝炎。根據(jù)具體的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，6～7分者可能為自身免疫性肝炎，≥7分者可確診［7］。然而有些病例在某些情況下，血清免疫球蛋白或自身抗體可以正常［8］，因此這種差異使新發(fā)AIH診斷亦充滿挑戰(zhàn)。

新發(fā)自免肝的治療治療策略應(yīng)與治療原發(fā)性AIH相似。治療藥物主要有激素、硫唑嘌呤、霉芬酸酯、環(huán)孢素等［9-11］。美國(guó)肝臟病學(xué)會(huì)AIH診治指南建議，新發(fā)AIH的首選治療方案是使用激素。若原已停用激素，應(yīng)考慮再次使用。若處于激素維持階段，則應(yīng)該加大激素用量。對(duì)于激素耐藥或?yàn)闇p少激素副作用的患者主張首先聯(lián)合硫唑嘌呤。對(duì)于36例自身免疫性肝炎患者進(jìn)行回顧性研究，硫唑嘌呤的緩解率在43%左右。霉芬酸酯的緩解率略低于硫唑嘌呤［12］。因此對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制未能誘導(dǎo)緩解的患者來(lái)說(shuō)，霉芬酸酯、環(huán)孢素可用來(lái)治療難治性AIH［13］。英夫利昔單抗、美羅華也有用于難治性例AIH的報(bào)告，但增加了嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)［14-15］。

本病例診治體會(huì)：① 對(duì)于原發(fā)病的診治需全面，可影響預(yù)后。該例患者即是在乙肝背景下繼發(fā)血色?。?6］，由于血色病肝移植后5年生存率在70%左右［17］，如果肝移植手術(shù)后鐵繼續(xù)沉積在在肝臟和肝外器官，預(yù)后較差，并且增加感染和心衰及血色病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［18-19］。因此指導(dǎo)患者在飲食方面需給予足夠的認(rèn)識(shí)，密切監(jiān)測(cè)相關(guān)檢查指標(biāo)，從而提高患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者及移植物的生存期。② 新發(fā)AIH雖發(fā)生較晚，本例患者術(shù)后1個(gè)月左右即出現(xiàn)肝功波動(dòng)，且本例患者術(shù)后長(zhǎng)期使用霉芬酸酯，發(fā)生AIH的可能性更小，但臨床上的病例具有特殊性。應(yīng)給予充分全面的考慮。