消定膏商品化瓶頸問題的新解決方案※

韓 靜 程 芳 張曉剛 楊錫倉 竇 霞 靳子明*

(1 甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院研究生部，甘肅 蘭州 730020；2 甘肅省中藥炮制及質控工程技術研究中心，甘肅 蘭州 730020)

消定膏是醫(yī)療機構中藥制劑，是隴上中醫(yī)骨傷科的外用品牌制劑，廣泛應用于骨折與損傷等癥的治療，療效顯著而可靠。本文通過對消定膏二次開發(fā)研究中的情況進行回顧性分析，對存在的問題和發(fā)展趨勢進行討論，針對中醫(yī)臨床實際的需求提出開發(fā)研究的新方案,企望通過該研究來加快消定膏商品化的進程。

消定膏原名“消毒定痛散”，其方最早記載于清《醫(yī)宗金鑒》［1］中。清末至民國年間，河南白馬寺名醫(yī)世家“郭氏正骨”家族一直將此方秘傳。抗戰(zhàn)期間，獲得“郭氏正骨”真?zhèn)鞯碾]上中醫(yī)骨傷科奠基人郭均甫先生將此方帶來蘭州應用至今。該制劑由于療效顯著、社會影響很大，在蘭州一帶婦孺皆知，俗稱其為 “黑膏藥”。消定膏的處方由大黃、木耳、無名異、兒茶、紫荊皮、生蜂蜜組成。方中大黃味苦、性寒，清熱活血祛瘀；木耳味甘、性平，化瘀消腫；兒茶味苦、性微寒，清熱解毒、化瘀定痛，收濕斂瘡；紫荊皮味苦、性平，活血祛瘀、舒筋活絡、消腫止痛；無名異甘咸、性平，消腫生肌；生蜂蜜甘寒，軟堅、緩急、解毒，引諸藥直達病所。全方有消瘀、退腫、止痛之功；新傷用之，療效頗佳。適用于跌打損傷初期，紅腫青紫疼痛者。消定膏于 2004年獲得醫(yī)療機構制劑批準文號，并收錄在甘肅省《醫(yī)院制劑手冊》［2］中。鑒于消定膏的臨床療效顯著，為了二次開發(fā)新藥以造福更多患者，同道們于近年來做了許多研究工作，在藥學研究及臨床研究方面已取得了一些進展，但尚存在諸多的研究空白，尤其是制約消定膏商品化的瓶頸問題一直未得到有效解決，這說明要將消定膏開發(fā)成新藥、使其商品化還有很長的路要走。

1 臨床研究情況的回顧與分析

樊成虎等［3］觀察了消定膏治療軟組織損傷的臨床療效，發(fā)現(xiàn)消定膏對軟組織損傷具有良好的消腫止痛作用。姜勁挺等［4］利用中醫(yī)正骨理筋手法配合消定膏外敷對踝關節(jié)扭傷患者具有較快較好消除腫脹、緩解疼痛、恢復關節(jié)活動度的療效。李森等［5］研究發(fā)現(xiàn)消定膏對急性踝關節(jié)扭傷后腫脹及疼痛癥狀改善明顯優(yōu)于雙氯芬酸鈉凝膠，能較快地減輕肢體腫脹情況，緩解疼痛。王振等［6］研究消定膏能有效改善損傷后的疼痛癥狀，改善腰椎活動度，促進損傷修復，并且治療療程較短。董萬濤等認為消定膏治療橈骨遠端骨折是有效的、安全的，其臨床療效優(yōu)于復方七葉皂苷鈉凝膠［7］。李天順等［8］研究外敷傷科消定膏、接骨膏在橈骨遠端骨折，脛腓骨遠端骨折治療過程中可明顯減輕損傷局部腫脹、疼痛，有效促使骨折愈合。董萬濤等［9］選取 7年間收治的 260例 Colles骨折患者，采取靜滴七葉皂苷鈉治療基礎上外用消定膏治療。認為消定膏聯(lián)合靜滴七葉皂苷鈉治療 Colles骨折消腫療效顯著，且藥物不良反應發(fā)生率低，值得臨床推廣應用。劉保健等［10］研究發(fā)現(xiàn)消定膏能在一定程度上促進骨痂生長，有效促進骨折愈合，且無明顯不良反應及皮膚過敏反應。張德宏等［11］研究消定膏外敷結合雙氯芬酸鈉緩釋膠囊口服治療痛風性關節(jié)炎具有顯著協(xié)同作用，副反應小。柴吉敏等［12］發(fā)現(xiàn)加味四妙散配合消定膏治療痛風性關節(jié)炎療效確切。唐曉棟等［13］研究結果顯示采用消定膏外敷治療膝關節(jié)骨性關節(jié)炎能有效改善患者膝關節(jié)活動、疼痛癥狀。

綜合以上的臨床研究情況來看，消定膏在筋傷、骨折、痹癥等方面有著廣泛的運用價值，具有良好的臨床療效，用藥安全性好，未見有明顯的不良反應，在骨傷科疾病的應用越來越廣泛，以上的研究為消定膏在臨床上的安全使用提供了一定的科學依據(jù)。

2 藥學研究情況的回顧與分析

消定膏現(xiàn)為醫(yī)院制劑(制劑批準文號：甘藥制字Z04010874)，其質量標準項下只有簡單的性狀、顯微鑒別、理化鑒別和檢查項。近年來隨著研究的深入，內部質量控制標準已被提高。王曉紅等［14］采用TLC色譜法對制劑中大黃、兒茶進行定性鑒別，采用HPLC色譜法測定制劑中大黃素、大黃酚、大黃酸的含量，為本品質量標準的提升提供了依據(jù)。

作為傳統(tǒng)劑型的軟膏劑，因為存在易污染衣物及貼敷后不易清洗等缺點，有學者不斷對其工藝劑型進行改造。王維正［15］將大黃、兒茶等打成粗粉用乙醇滲漉,將紫荊皮、無名異打成粗粉用鹽酸滲漉,最后將全部滲漉液濃縮成稠膏狀，與黑木耳細粉、基質混合涂布，制得消定膏橡膠劑。黃紅英［16］取無名異、兒茶粉碎成細粉,剩余藥味加乙醇回流提取、過濾，減壓濃縮后加細粉制成流浸膏和基質混勻，涂布，并進行性狀、含膏量、薄層鑒別、耐熱性、耐寒性等的質量檢查。李振宇等［17］將消定膏制成一種由提純藥物、滲透劑、穩(wěn)定劑和保濕劑混合而成與一貼粘有發(fā)熱劑顆粒的脫敏膠布組成的復合性新型外敷藥。與傳統(tǒng)“消定膏”相比，敦煌消腫鎮(zhèn)痛貼治療效果更優(yōu)。焦正花等［18］將其制成具有給藥劑量準確、無肝臟首過效應、生物利用度高及易粘貼且無致敏作用的現(xiàn)代制劑巴布劑，并通過豚鼠皮膚刺激性實驗顯示均未見明顯皮膚刺激反應。

為了研究消定膏的安全性及抗炎作用，李跟旺等［19］研究消定膏對家兔完整皮膚的刺激性及其對皮膚的致敏性。發(fā)現(xiàn)消定膏對家兔完整皮膚具輕度刺激性，但無皮膚過敏反應。

在消定膏的作用機理研究方面，董萬濤等［20-21］研究表明消定膏促進骨折愈合作用可能與通過調控骨痂組織中 TGF-β/BMPs信號通路及 COX-2/PGE2/cAMP信號通路的影響有關。

綜合以上藥學研究的情況來看，消定膏的藥理研究、急性與慢性毒性實驗的研究、制備工藝的研究、新質量標準的研究等藥學研究方面的內容均已有所涉及。消定膏為傳統(tǒng)中藥軟膏劑，存在著制劑包裝落后、患者使用不方便、易污染衣物等缺點；雖有研究者將其制成為橡膠膏、巴布劑，但皆因藥效不佳、或工藝不穩(wěn)定，或無法實現(xiàn)批量生產(chǎn)而不能開發(fā)為新藥；因此開發(fā)療效顯著、保質期長、使用方便的現(xiàn)代化消定膏成了我們亟待解決的問題。如果能將此療效顯著的院內制劑變?yōu)楝F(xiàn)代中藥外用新藥，在全國范圍內推廣使用，將會產(chǎn)生良好的經(jīng)濟效益和社會效益，會造福更多的骨傷病患者。

3 針對消定膏商品化瓶頸問題而設計的新解決方案

雖然消定膏在臨床研究和藥學研究方面均已取得了一些可喜的研究成果，但卻遲遲不能上市流通，課題組對其原因進行深入分析研究后發(fā)現(xiàn)，主要是因為該制劑的穩(wěn)定性差，在儲存期間存在自然發(fā)酵和逐漸失水干燥的問題。當前，消定膏的效期僅為6個月，無法進入市場流通，所以，若想要將消定膏開發(fā)為新藥，就必須要先攻克在儲存期間自然發(fā)酵和逐漸干燥硬化的兩大主要技術難題，只有解決了該制劑有效期太短的問題，才能使其進入正常的醫(yī)藥商品流通渠道。

消定膏是以天然的生蜂蜜為軟膏基質，因生蜂蜜本身含有大量的雜菌和水分，但又不能采用加熱的方法來滅菌，如用加熱方法滅菌就會形成為“煉蜜”而變硬，就會完全失去中藥軟膏的特性和藥效。如何讓生蜂蜜能長期儲存而不發(fā)酵，這是消定膏商品化進程中的技術難點之一。

消定膏的軟膏基質中含有大量的水分，而水分正是消定膏藥效成分溶出的主要載體，消定膏儲存期間水分的流失會增加中藥軟膏的硬度，影響其藥效成分的溶出度，這是消定膏商品化進程中的技術難點之二。

如何解決消定膏二次開發(fā)中的主要技術難題、盡快實現(xiàn)商品化，為此我們課題組經(jīng)過反復研究后共設計出了兩種解決問題的實驗新方案。

方案一：不改變其傳統(tǒng)的配方和制備工藝，采用輻照滅菌技術來解決消定膏貯存期間的發(fā)酵問題，采用PE軟管密封包裝技術解決消定膏貯存期自然失水造成的干燥硬化問題，篩選出有效期能達到三年的工藝參數(shù)，從而實現(xiàn)其商品化的目的。

方案二：將消定膏改良為以壓敏膠作為基質的貼片劑，以克服傳統(tǒng)中藥軟膏劑用量大、使用不方便、易污染衣物及貼敷后不易清洗等缺點，使其成為載藥量大、攜帶使用方便且現(xiàn)代化的消定膏。

4 討論

由于長期于中醫(yī)醫(yī)院工作，親眼見證了消定膏是一種療效好副作用小的外用中藥制劑，將消定膏改良成為一種方便廣大患者應用的現(xiàn)代制劑，是我們長期以來的善心善意。目前課題組正在按計劃推進以上兩項研究工作，如研究能達到預期假設之目的，則有助于加速其商品化的進程。當前，醫(yī)院制劑已成為中藥新藥的搖籃，企望能將研究成果應用到院內制劑的生產(chǎn)中，擴大消定膏的使用人群，增加其經(jīng)濟效益，讓廠商看到消定膏開發(fā)的價值和商業(yè)遠景，吸引制藥企業(yè)來投資該項研發(fā)工作，對消定膏的新藥開發(fā)進行系統(tǒng)的規(guī)劃，整合其科研力量，并做好知識產(chǎn)權的轉讓工作，補齊新藥開發(fā)研究的短板，如此，我們寄予希望的消定膏造福廣大患者的美好愿望就會一定能盡快實現(xiàn)。