心肌肥厚與鈣超載相關(guān)性研究進(jìn)展

李凌兒，于麗君

（內(nèi)蒙古民族大學(xué)，內(nèi)蒙古 通遼 028000）

1 心肌肥厚

1.1 含義

心肌肥厚是心臟為適應(yīng)各種刺激如應(yīng)激等所導(dǎo)致的心肌細(xì)胞體積增大和間質(zhì)增生。心肌肥厚是以心室肌增厚，室腔變窄為主要特征改變，導(dǎo)致心肌肥厚最常見的病因是高血壓和心臟瓣膜狹窄。在細(xì)胞水平，心肌肥厚通常是由于心肌細(xì)胞體積增大和細(xì)胞骨架出現(xiàn)重構(gòu)所致，而不是由心肌細(xì)胞增多引起，在分子水平，心肌肥厚主要表現(xiàn)為胎兒基因表達(dá)增加，在生理情況下，心肌肥厚是心臟對(duì)壓力負(fù)荷的適應(yīng)性反應(yīng)[1]。

1.2 類型

心肌肥厚主要分為生理性肥厚和病理性肥厚，生理性心肌肥厚常見于孕婦及運(yùn)動(dòng)員，不會(huì)對(duì)人體健康造成威脅。病理性心肌肥厚是指在神經(jīng)體液及機(jī)械性刺激下，心臟通過增加心室壁厚度來(lái)代償性增加心室壁的張力，常伴有進(jìn)行性心室擴(kuò)張，心室壁變薄。在這些刺激下進(jìn)一步加劇心肌的應(yīng)激反應(yīng)，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷、凋亡及壞死，同時(shí)伴有心肌纖維化，進(jìn)而抑制心功能，導(dǎo)致不可逆的心功能下降、心力衰竭、死亡[2]。

1.3 危害

初期的心肌肥厚對(duì)于維持患者正常的心功能具有一定的作用，但心肌肥厚自身可加大患者心肌耗氧量，使心肌的順應(yīng)性得到一定程度的降低，心肌肥厚持續(xù)進(jìn)展往往導(dǎo)致不良的預(yù)后，最終會(huì)導(dǎo)致心衰和猝死[3]。

2 鈣超載

2.1 鈣離子通道

鈣通道在正常情況下，是細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流的離子通道。它存在于機(jī)體各種組織細(xì)胞，是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的主要途徑。一般認(rèn)為，膜上存在兩大類鈣離子通道，即電壓門控鈣通道和配體門控鈣通道[4-5]。

2.2 鈣超載

鈣離子信號(hào)參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)許多重要功能，包括細(xì)胞電興奮，肌肉收縮，囊泡分泌，細(xì)胞轉(zhuǎn)錄、增殖、分化和死亡。心肌細(xì)胞內(nèi)外鈣離子濃度階差大，在靜息狀態(tài)下細(xì)胞外液鈣離子濃度約為10-3mol/L，而細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度為10-7mol/L。有研究表明，鈣離子作為第二信使參與心肌肥厚的形成，在多種信號(hào)傳導(dǎo)通路中起中心調(diào)節(jié)作用[6-7]。

2.3 氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)鈣

氧化應(yīng)激是氧自由基大量生成或者是細(xì)胞內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)受到損害，造成氧自由基和其代謝產(chǎn)物大量堆積，對(duì)細(xì)胞造成多種毒性作用對(duì)一種病理情況。近幾年，心肌肥厚與氧化應(yīng)激受到了廣泛的關(guān)注，多數(shù)研究證明氧化應(yīng)激與心肌肥厚的關(guān)系密切。氧自由基易與生物膜磷脂不飽和的脂肪酸發(fā)生反應(yīng)，造成生物膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，對(duì)生物膜的完整性產(chǎn)生破壞，使部分膜通道狀態(tài)發(fā)生變化，主要包括鈉離子、鉀離子等通道，加大對(duì)心肌的損傷。心肌肥厚為繼發(fā)與心臟壓力負(fù)荷加大之后的反應(yīng)。多數(shù)研究表明，心臟部位產(chǎn)生的活性物質(zhì)是刺激心肌肥大的重要原因。例如AngⅡ，作為一種氧化劑，在氧化應(yīng)激的過程具有重要作用，Ang Ⅱ可通過氧化應(yīng)激途徑導(dǎo)致心肌肥大，氧化應(yīng)激與肥厚反應(yīng)的過程聯(lián)系密切，實(shí)施抗氧化治療能有效的控制心肌肥厚的發(fā)生。Ca2+被稱為是細(xì)胞生長(zhǎng)中的第二信使，調(diào)節(jié)細(xì)胞的各種功能均有所參與，Ca2+通道活化完成可通過特定的離子流使胞核基因得到激活，促使胞質(zhì)蛋白質(zhì)構(gòu)成，從而使心肌細(xì)胞肥厚。Ca2+超負(fù)荷和氧自由基的產(chǎn)生聯(lián)系密切，Ca2+自身和胞漿受體鈣調(diào)蛋白合成后，激活粒細(xì)胞和蛋白酶等促使氧自由基形成，氧自由基導(dǎo)致膜脂質(zhì)過氧化，增加其通透性，引起大量的鈣離子由細(xì)胞外進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，而胞漿超負(fù)荷的鈣離子又加快氧自由基的形成，導(dǎo)致惡性循環(huán)。Ca2+超載在心肌肥厚的形成中具有重要意義，氧自由基可通過一定的途徑提高Ca2+的濃度，使鈣超載加重。近幾年，相關(guān)研究指出，氧化應(yīng)激可根據(jù)激活轉(zhuǎn)錄因子家族介導(dǎo)干預(yù)心肌肥厚的形成過程。其中氧自由基反應(yīng)增加，導(dǎo)致原癌基因激活也是引起心肌肥厚的重要原因之一[8]。

3 鈣與病理性心肌肥厚

3.1 壓力負(fù)荷

壓力負(fù)荷是導(dǎo)致心肌肥厚的重要因素之一，具有直接和間接兩種作用方式。直接作用為細(xì)胞負(fù)荷加大，導(dǎo)致充盈壓增加，從而引起心肌細(xì)胞需求性缺氧，引發(fā)各種心肌肥厚反應(yīng)。間接作用為壓力負(fù)荷增加，使心肌組織發(fā)生各種神經(jīng)體液因子，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，此外也可稱為次級(jí)信號(hào)分子，緩解細(xì)胞對(duì)壓力負(fù)荷的適應(yīng)力[9]。

3.2 鈣超載

心肌肥厚的發(fā)生與心肌細(xì)胞內(nèi)的鈣超載是密切相關(guān)的。發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡是誘發(fā)心血管疾病的重要因素，心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)有以下幾種不同表現(xiàn)：（1）舒張期心肌細(xì)胞外Ca2+濃度為10-3mol/L，而胞內(nèi)濃度為10-8～10-7mol/L，細(xì)胞內(nèi)外鈣離子濃度差約一萬(wàn)倍，當(dāng)細(xì)胞膜鈣通道開放時(shí)，Ca2+可順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)；（2）收縮期時(shí)，心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度升高至10-6～10-5mol/L，但舒張期心肌細(xì)胞的Ca2+濃度必須在短時(shí)間下降至10-8～10-7mol/L，才能維持心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)；（3）這兩種狀態(tài)下，心肌細(xì)胞的鈣離子濃度相差近一百倍，極微量的Ca2+濃度的變化都會(huì)影響心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)及其收縮舒張功能，只需短短幾十秒的Ca2+濃度異常升高，就會(huì)對(duì)細(xì)胞帶來(lái)不可逆的損害[10-13]。

3.3 CaMK Ⅱ

有研究表明CaMK Ⅱ在心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，大鼠給予7 d壓力負(fù)荷模型，發(fā)現(xiàn)CaMK Ⅱ自身磷酸化顯著增加；CaMK Ⅱ轉(zhuǎn)基因小鼠8周后與野生小鼠相比，心肌肥厚相關(guān)基ANP、BNP、β-MHC等表達(dá)均增加，由此證明CaMK Ⅱ過表達(dá)可以導(dǎo)致心肌肥厚的發(fā)生。使用基因手段抑制CaMK Ⅱ的表達(dá)，便可以抑制異丙腎上腺素所引起的心肌肥厚，并明顯改善壓力負(fù)荷心肌肥厚小鼠的心肌舒縮功能[10-12]。

3.4 調(diào)節(jié)激酶

除了CaMK激酶，心肌細(xì)胞內(nèi)與鈣穩(wěn)態(tài)相關(guān)的還有一個(gè)關(guān)鍵的調(diào)節(jié)激酶，即PKA激酶。PKA是蛋白激酶A，廣泛存在于各組織中，尤其在骨骼肌，心肌和神經(jīng)細(xì)胞中的含量較為豐富，它是細(xì)胞生命活動(dòng)的調(diào)節(jié)器，在胞漿中充當(dāng)Ca2+信號(hào)的傳遞蛋白，在介導(dǎo)多種蛋白質(zhì)的絲氨酸/蘇氨酸羧基磷酸化和肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)上起到重要作用。在心肌細(xì)胞內(nèi)，PKA對(duì)Ca2+循環(huán)起到重要的調(diào)節(jié)作用，其功能紊亂會(huì)引發(fā)心臟衰竭。PKA與CaMK兩條信號(hào)通路雖然相互獨(dú)立，但兩條通路下游存在共同的底物，包括受磷蛋白PLB和蘭尼堿受體RYR2。PKA對(duì)底物的磷酸化水平會(huì)影響其對(duì)心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而導(dǎo)致心肌肥厚的發(fā)生[13-15]。

4 治療心肌肥厚的藥物

4.1 復(fù)方益氣強(qiáng)心中藥

早期心肌肥大具有代償意義，因心肌肥大導(dǎo)致的心肌肥厚可使患者心機(jī)衰竭，所以，預(yù)防心肌肥厚對(duì)于臨床治療心力衰竭具有一定的作用，醫(yī)學(xué)上常將益氣強(qiáng)心中藥復(fù)方用于治療心肌肥厚。中醫(yī)認(rèn)為，導(dǎo)致心肌肥厚的病因?yàn)檠觥⑿臍馓?，在治療時(shí)應(yīng)兼顧心肺。益氣強(qiáng)心中藥復(fù)方主要由黃芪、紅參、枳實(shí)、丹參、附子等藥材組成，具有補(bǔ)中益氣、活血化瘀等功效。多數(shù)研究表明，復(fù)方益氣強(qiáng)心中藥能夠誘導(dǎo)改善心肌功能，在實(shí)施此藥治療后，患者的心肌肥厚癥狀明顯得到緩解，說(shuō)明復(fù)方益氣強(qiáng)心中藥對(duì)于心衰癥狀具有顯著療效[8]。

4.2 鈣抗拮劑

鈣抗拮劑可控制鈣跨膜內(nèi)流和細(xì)胞中存儲(chǔ)的鈣釋放，通過壓制ATP酶的活性，使患者心肌收縮力得到減輕，讓平滑細(xì)胞更為松弛，醫(yī)學(xué)上常用于治療高血壓，心臟病和心絞痛等疾病，是一種應(yīng)用范圍較廣的心血管藥物。心肌肥厚被稱為是心血管病死亡率增加的危險(xiǎn)因素之一，常通過藥物來(lái)減輕心肌肥厚狀況，使心血管病死亡率得到降低。大量研究表明，鈣抗拮劑對(duì)于減輕心肌肥厚具有重要作用，常見有效藥物為維拉帕米和硝苯地平等，二氫吡啶類鈣抗拮劑對(duì)減輕心肌肥厚同樣具備一定的功效。研究表明，對(duì)高血壓合并左心室肥厚患者服用此類藥物，得知在降低患者血壓的同時(shí)，并未減慢心率，降低左心室壁的厚度來(lái)使心功能得到改善，并且左心室肥厚的指數(shù)呈現(xiàn)好轉(zhuǎn)趨勢(shì)。有學(xué)者指出，鈣抗拮劑可有效的減輕心肌肥厚主要是因?yàn)镃a2+能根據(jù)電壓敏感的鈣通道對(duì)心肌肥厚產(chǎn)生直接的影響，所以二氫吡啶類鈣抗拮劑對(duì)心肌肥厚具有顯著的治療效果，鈣抗拮劑還可通過減少阻力血管張力與心臟后負(fù)荷，使冠脈得到擴(kuò)張，緩解因心肌肥厚引起的心肌缺血，通過阻止鈣超載來(lái)減少心肌壞死情況的發(fā)生，有利于防止心肌肥厚的形成[16]。

綜上所述，鈣離子與心肌肥厚關(guān)系密切，心肌肥厚會(huì)最終導(dǎo)致心力衰竭，而鈣拮抗劑能有效緩解鈣超載的情況，是臨床上治療心肌肥厚的有效藥物。