1例CHRB1基因變異導(dǎo)致的先天性肌無力綜合征伴喂養(yǎng)困難、反復(fù)嗆奶

劉麗清，何宇坡

（廣東省水電醫(yī)院 兒科，廣東 增城 511340）

0 引言

先天性肌無力綜合征Congenit al Myast henia Syndr ome，CMS）是一組由于遺傳缺陷導(dǎo)致的異質(zhì)性神經(jīng)肌肉接頭功能障礙的疾病，常見于新生兒或嬰兒, 也見于兒童期或成年[1]。19世紀(jì)70年代CMS作為一種特定的臨床疾病被認(rèn)識(shí)[2-3]，隨著全外顯子測(cè)序（WES）技術(shù)的發(fā)展，越來越多的致病基因被報(bào)道，目前為止，共有20余個(gè)基因報(bào)道與CMS相關(guān)[4]。以常染色體隱性遺傳(AR)形式遺傳的CMS，編碼CHRB1基因?yàn)锳chR（抗乙酰膽堿受體）缺乏，為achRB1基因突變，定位于chr 17的病例，經(jīng)文獻(xiàn)檢索，國(guó)內(nèi)報(bào)道CHRNE病例3例，均為成人型，未見CHRB1突變報(bào)道病例。本例報(bào)道我院診治的CHRB1基因突變導(dǎo)致的CMS，并結(jié)合文獻(xiàn)詳細(xì)分析其臨床特征。

1 臨床資料

患兒男性，5個(gè)月，因“生后喂養(yǎng)困難、反復(fù)嗆奶6月加重伴青紫30分鐘”于2018-10-27在門診插管后收住兒科病房?；純簽镚4P2，足月剖宮產(chǎn)娩出，出生體重3250 g。其母孕期有妊娠期糖尿病，患兒生后出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難，考慮NRDS收住NICU呼吸機(jī)輔助呼吸，氣管內(nèi)注入PS等治療，72小時(shí)后撤機(jī)，改NCPAP支持通氣，同時(shí)鼻飼注奶，喂養(yǎng)過程中反復(fù)嗆奶，懷疑氣管食道瘺，行肺CT三維重建、食道造影及支氣管纖維鏡檢查，診斷為咽腔狹窄（舌后墜）；先天性喉軟骨發(fā)育不良（Ⅰ型）；支氣管黏膜炎（咽部反射欠佳伴反流，未見氣道瘺）；食管造影：未見明確器質(zhì)性病變。在我院新生兒科進(jìn)行喂養(yǎng)護(hù)理，抬高床頭后，反流較前減少。于2018-6-6出院，出院時(shí)患兒不會(huì)自行吸吮，四肢肌張力低，帶鼻飼管家中喂養(yǎng)。家中備有吸痰器NCPAP，定時(shí)在門診更換鼻飼管，期間因反復(fù)嗆奶在我院急診科就診處理。先后四次因嗆奶引起窒息發(fā)紺在兒科住院氣管插管呼吸機(jī)輔助治療。生后6個(gè)月，仍不會(huì)吸吮，豎頭不穩(wěn)，不會(huì)翻身及獨(dú)坐，眼神交流可。家族史：父母體健，否認(rèn)近親結(jié)婚?；純盒珠L(zhǎng)為其母親G1P1，現(xiàn)年3歲，生后有類似喂養(yǎng)困難情況，程度較輕，隨著年齡增長(zhǎng)消失，家長(zhǎng)訴目前無肌無力臨床癥狀。

入院體檢：體重5 kg，身長(zhǎng)64 cm，頭圍36 cm。神志清，眼神可，呼吸略促，無發(fā)紺。眼瞼下垂，眼球運(yùn)動(dòng)各方向到位，對(duì)光反射正常，雙側(cè)額紋、鼻唇溝對(duì)稱。四肢肌力Ⅲ-Ⅳ級(jí)，肌張力低，腱反射均可引出。余未見異常。

2 輔助檢查

患兒新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性，肌酶譜正常。血乳酸正常，血、尿篩查無特異性改變，腦電圖、心電圖、食管造影未見特異性改變。電子支氣管鏡檢查咽腔狹窄（舌后墜）；先天性喉軟骨發(fā)育不良（Ⅰ型）；支氣管黏膜炎（咽部反射欠佳伴反流，未見氣道瘺）。頭顱MR示左額頂顳部蛛網(wǎng)膜下腔間隙增寬、右額部腦膜線樣強(qiáng)化。

3 基因分析

分別抽取患兒及其父母外周血2ml，對(duì)患兒DNA進(jìn)行線粒體病及5000余中遺傳病二代測(cè)序，對(duì)二代測(cè)序發(fā)現(xiàn)的致病突變經(jīng)Sanger測(cè)序驗(yàn)證，并對(duì)患者父母進(jìn)行相同基因突變位點(diǎn)驗(yàn)證。發(fā)現(xiàn)CHRNB1基因雜合變異c.452G＞A（p.C151Y）c.727C＞T（p.R243C），同時(shí)測(cè)序數(shù)據(jù)顯示這倆個(gè)變異遺傳自其父親和母親（均為雜合狀態(tài)）。

4 討論

先天性肌無力綜合征(congenit al myast henic syndrom，CMS )是由于神經(jīng)-肌肉接頭處的突觸前、突觸、突觸后缺陷，導(dǎo)致神經(jīng)一肌肉傳遞障礙，而產(chǎn)生的一組臨床表現(xiàn)相似的肌無力疾病。常發(fā)生于新生兒或2歲以前的幼兒，亦可發(fā)生于成人。臨床上極少見，發(fā)病率低于1 /50萬，且其臨床表現(xiàn)與重癥肌無力相似，易被誤診為重癥肌無力。CMS按其臨床及遺傳特征可分為3型:Ⅰa家族性嬰兒型重癥肌無力(Famil ial inf an-t il e，myasthexr ia gr avis，F(xiàn)IMG)；Ⅰb家族性肢帶肌無力；Ⅰc終板乙酞膽堿脂酶缺乏癥(end p l at e acet yl chol inest er ase def iciency，EAD)；Ⅰd乙酞膽堿受體缺乏(AchR def iciency)；Ⅱ先天性慢通道肌無力綜合征(sl og-channel congenit al，myasthenic syn-dr ome, SCCMS)；Ⅲ無家族史的散發(fā)性病例[5]。CMS為遺傳性疾病，遺傳學(xué)因素起重要作用，近年來隨著分子遺傳學(xué)對(duì)CMS的深入研究，已經(jīng)定位了7個(gè)致病基因且克隆了6個(gè)[6]。

CHRNB致病基因定位于17p12-p11，屬于常染色體顯性遺傳（AD）。是引起SCCMS的一個(gè)致病基因，主要通過在AchRβ亞基的M2的功能區(qū)域內(nèi)雜合性氨基酸及密碼子的替換，導(dǎo)致AchR對(duì)Ach的親和力明顯增加，AchR活動(dòng)時(shí)間延長(zhǎng)，突觸后膜廣泛性重建。受體通道出現(xiàn)滲漏。目前已知的病變基因有在AchRβ亞基的M2功能區(qū)內(nèi)有一個(gè)雜合性擷氨酸266→蛋氨酸的替換及AchRB基因中有一個(gè)自發(fā)突變，即密碼子263C→A的顛換，從而產(chǎn)生了亮氨酸→蛋氨酸的替換，另外還發(fā)現(xiàn)了3個(gè)缺失性突變。CHRNB1基因編碼乙酰膽堿受體，相關(guān)疾病為常染色體隱性遺傳的先天性肌無力綜合征2c型伴乙酰膽堿受體缺陷和常染色體顯性的慢通道先天性肌無力綜合征2A型。此例患兒基因雜合變異c.452G＞A（p.C151Y）c.727C＞T（p.R243C），屬于常染色體隱性遺傳（AR），屬于先天性肌無力綜合征2C型伴乙酰膽堿受體缺陷。目前暫無報(bào)道。

文獻(xiàn)報(bào)道，部分患兒合并發(fā)育落后，頭顱MRI 提示腦萎縮樣改變，或髓鞘化延遲，推測(cè)一是由于反復(fù)發(fā)作性呼吸暫停致缺氧性腦損傷；二是認(rèn)為這本身就是膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶缺乏的表現(xiàn)，這是基于膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶也在中樞神經(jīng)元廣泛表達(dá)，且文獻(xiàn)報(bào)道在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病如嬰兒猝死綜合征 (SIDS)、Al zheimer病、Hunt ingt on病、Ret t綜 合征等 檢測(cè)到膽堿乙酰基轉(zhuǎn)移酶活性減弱。但多數(shù)學(xué)者更傾向于缺氧性腦損傷的推測(cè)。

膽堿酯酶抑制劑有效是支持肌無力綜合征的有力證據(jù)。兩種類型的CMS卻會(huì)因膽堿酯酶抑制劑的應(yīng)用而加重，分別是慢通道綜合征和膽堿酯酶缺乏癥。

在輔助檢查方面，盡管有例外的報(bào)道，但抗乙酰膽堿受體抗體和肌肉特異性受體酪氨酸激酶陰性是診斷CMS的必要條件。神經(jīng)電生理檢查對(duì)CMS的診斷具有重要意義，多表現(xiàn)為低頻神經(jīng)重復(fù)電刺激(2-3 Hz) 正常，而持續(xù)5 min的高頻(10 Hz)神經(jīng)重復(fù)電刺 激，可觀察到持續(xù)遞減反應(yīng)-復(fù)合肌肉動(dòng)作電位(CMAP)和終板電位(EPP)振幅遞減50%以上(正常遞減＜30%)，并在至少5 min后緩慢逐漸恢復(fù)。 此項(xiàng)檢查難以在兒科實(shí)施，對(duì)高度疑似患者盡早行基因檢有助于早期診斷。

此患兒屬于先天性肌無力綜合征2C型伴乙酰膽堿受體缺陷，主要臨床表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、新生兒肌張力低下、肌無力、終板肌病。呼吸功能不全等。此例患兒表現(xiàn)為早期反復(fù)嗆奶及喂養(yǎng)困難，伴發(fā)嗆奶窒息，肌力低下等表現(xiàn)，曾考慮遺傳代謝性疾病，建議家長(zhǎng)行WES檢測(cè)，家長(zhǎng)始終抗拒。在患兒5月時(shí)通過PLUS外顯測(cè)序確診后，家長(zhǎng)放棄進(jìn)一步小劑量膽堿酯酶抑制劑和呼吸支持，導(dǎo)致反復(fù)嗆奶窒息患兒死亡。

對(duì)于反復(fù)嗆咳、喂養(yǎng)困難、肌力、肌張力低下的新生兒應(yīng)警惕先天性肌無力綜合征的可能。關(guān)于新生兒期起病的CMS，尚待進(jìn)一步積累資料，明確病因及臨床表現(xiàn)特點(diǎn)，可為產(chǎn)前診斷及防治提供依據(jù)。