動態(tài)增強磁共振成像不同藥代動力學模型預測子宮肌瘤高強度聚焦超聲消融效果的比較

周微，呂富榮，肖智博，劉柳恒，李佳

重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院放射科，重慶 400016； *通訊作者 呂富榮 lfr918@sina.com

高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）消融是子宮肌瘤安全、有效的治療方法，并在臨床上廣泛應用[1]。子宮肌瘤的消融效果多用消融率（non-perfused volume ratio，NPVR）的高低判斷。有學者發(fā)現(xiàn)部分肌瘤不能達到滿意的消融效果[2-3]，影響消融效果的一個重要因素是肌瘤的微環(huán)境[4-5]。動態(tài)增強磁共振成像（dynamic contrastenhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）是一種可以定量評估腫瘤組織微血管性質(zhì)的技術[6]，其基于藥代動力學模型的定量分析，具有可重復性、標準化的優(yōu)點[7]。DCE-MRI定量分析中可選擇的藥代動力學模型較多，但不同部位的病灶以及不同時間、空間分辨率情況下需要選擇的最佳模型有所不同[8]。目前，已有研究采用 DCE-MRI定量分析中的Extended Tofts相關模型預測子宮肌瘤的HIFU消融療效[9-10]；同時也有研究將Reference Region（RR）模型應用于子宮肌瘤的定量分析中[11]。因此，確定適合子宮相關疾病的最佳模型成為臨床正確診斷與治療的保障。本研究擬對ETL模型和RR模型所得子宮肌瘤定量參數(shù)進行對比，以確定更加適合子宮肌瘤的模型，為臨床預測HIFU的消融效果提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2015年8月－2017年8月重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院收治的56例經(jīng)超聲與MRI共同診斷為子宮肌瘤的患者，年齡 24～48歲，平均（41.7±5.2）歲。所有患者行HIFU術前均行DCE-MRI檢查。納入標準：①>18歲；②絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期女性；③既往無相關手術或藥物治療史；④不伴其他子宮或附件疾??；⑤未處于月經(jīng)期；⑥肌瘤直徑≥1 cm。排除標準：①存在MRI檢查及對比劑注射禁忌證；②肌瘤嚴重壞死區(qū)體積≥1/2；③闊韌帶肌瘤及宮頸肌瘤；④妊娠及哺乳期女性。

1.2 儀器與方法 采用GE 3.0T MR儀，8通道腹部線圈，掃描中心線位于尺骨聯(lián)合上2.0 cm處。術前常規(guī)掃描以下序列，軸位T1WI：TR 150 ms，TE 1.8 ms，層厚5 mm，層間距1 mm，視野（FOV）40 cm×28 cm；T2WI：TR 4380 ms，TE 106 ms，層厚 5 mm，層間距 1.5 mm，F(xiàn)OV 28 cm×22.4 cm；矢狀位T2WI：TR 3040 ms，TE 107.3 ms，層厚6 mm，層間距1 mm，F(xiàn)OV 28 cm×22.4 cm。DCE-MRI掃描：采用LAVA序列：TR 4.2 ms，TE 1.9 ms，層厚5 mm，層間距0 mm，F(xiàn)OV 38 cm×30.4 cm，結合軸位及矢狀位T2WI圖像，選取最大肌瘤的中心為掃描中心，上下共掃描44 幅圖像/每期。每個多翻轉(zhuǎn)角（3°、6°、9°、12°、15°）序列采集1期，動態(tài)增強掃描時先采集2期平掃作為基線期，單期時間分辨率7 s，然后以3 ml/s經(jīng)肘靜脈注入歐乃影（0.2 mmol/kg），再以相同速度注射生理鹽水（20 ml）沖洗管道，共采集40期。延時期：軸位、矢狀位LAVA序列：TR 3.8 ms，TE 1.8 ms，層厚2 mm，層間距0 mm，F(xiàn)OV 38 cm×30.4 cm。術后次日行MRI掃描：常規(guī)掃描同前。軸位LAVA增強包含整個盆腔，連續(xù)4期掃描，TR 4.2 ms，TE 1.9 ms，層厚2 mm，層間距0 mm，F(xiàn)OV 40 cm×32 cm。

1.3 超聲消融治療 患者術前禁食12 h并導瀉1次，治療當天清潔灌腸。采用JC200型聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)（重慶海扶技術有限公司）進行治療，聲功率100～400 W，引導超聲頻率為3.5 MHz。患者取俯臥位，治療前建立靜脈通道、備皮、脫脂及留置導尿管，將腸道推離聲通道，實施鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛。焦點置于病灶足側(cè)面，采用超聲監(jiān)控肌瘤變化。當病灶出現(xiàn)團塊狀灰度變化時，根據(jù)患者耐受情況及灰度變化調(diào)整焦點位置與治療強度；當灰度變化基本覆蓋大部分治療區(qū)域、超聲造影提示消融基本滿意時，停止治療。術后常規(guī)口服抗炎藥物3～5 d，并監(jiān)測不良反應。

1.4 影像分析與后處理方法 將多翻轉(zhuǎn)角和動態(tài)增強數(shù)據(jù)分別導入Omini Kinetics軟件，先于左側(cè)髂外動脈勾畫15～30 mm2的圓形感興趣區(qū)（ROI）作為動脈輸入函數(shù)（arterial input function，AIF），然后選擇ETL模型計算。平病灶最大層面勾畫肌瘤輪廓，避開明顯壞死、囊變、出血區(qū)，上下層面共3層得到不同參數(shù)值，包括容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、速率常數(shù)（Kep）、血管外細胞外容積分數(shù)（Ve）、血漿容積分數(shù)（Vp），取平均值作為最終參數(shù)值。然后采用相同病灶ROI情況下，以相同范圍的臀大肌作為AIF，盡量避開血管，選擇RR模型計算得到ROI的平均參數(shù)值RR Ktrans、RR Kep、RR Vp。根據(jù)公式（1）、（2）[12]。橫軸位測量肌瘤最大橫徑、矢狀位肌瘤最大前后徑和上下徑。既往研究發(fā)現(xiàn)，HIFU術后即時消融率≥80%的肌瘤3個月后體積減少更顯著[13]。故本研究中以術后肌瘤消融率達到80%為標準，將研究對象分為高消融率組和低消融率組。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0軟件，對RR模型、ETL模型所得各定量參數(shù)值使用單樣本Kolmogorov-Smirnov擬合優(yōu)度檢驗分析連續(xù)數(shù)據(jù)各參數(shù)值是否為正態(tài)分布。非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（四分位間距）表示，正態(tài)分布的計量資料以表示。采用Wilcoxon符號秩和檢驗比較兩組對應參數(shù)的差異；各參數(shù)與肌瘤消融率間的相關性采用Pearson相關分析；高消融率組與低消融率組間各參數(shù)值的差異采用Mann-WhitneyU檢驗分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析不同模型有意義的參數(shù)值預測肌瘤 80%消融率的曲線下面積（AUC）、最大約登指數(shù)、最佳閾值及敏感度、特異度。

2 結果

2.1 消融率及各參數(shù)的相關性分析 本組患者肌瘤消融率為 31.9%～98.5%，平均（71.00±18.28）%。Ktrans、Kep、Ve、Vp和 RR Ktrans、RR Kep、RR Vp均與消融率呈負相關（P<0.05），見圖1。

圖1 ETL與RR模型中各參數(shù)與子宮肌瘤HIFU消融效果的相關性。A～G分別為Ktrans、Kep、Ve、Vp、RR Ktrans、RR Kep、RR Vp與消融率的相關曲線

2.2 不同消融率組各參數(shù)比較 高消融率組與低消融率組 Ktrans、Kep、Ve、RR Ktrans、RR Kep、RR Vp比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組Vp差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

表1 高消融率與低消融率兩種模型定量參數(shù)比較[中位數(shù)（四分位間距）]

2.3 不同參數(shù)的診斷效能比較 組間差異有統(tǒng)計學意義的參數(shù)值預測子宮肌瘤HIFU消融80%消融率的診斷效能見表2、圖2，其中RR Kep曲線下面積及最大約登指數(shù)均最大。

表2 不同模型的DCE-MRI定量灌注參數(shù)鑒別子宮肌瘤不同消融率的診斷效能

圖2 兩種模型定量參數(shù)值預測子宮肌瘤 80%消融率的ROC曲線

3 討論

DCE-MRI定量分析是一種可以通過各種參數(shù)值和參數(shù)圖反映組織血流動力學情況的方法[14]，其可選擇的藥代動力學模型較多，但不同模型各自的特點與適用的疾病不同，臨床需要選擇最適合的模型以確保診斷的可靠性。目前，用于子宮肌瘤研究的主要模型包括ETL和RR模型。本研究發(fā)現(xiàn)，這兩種模型均可用于預測子宮肌瘤HIFU消融效果，但各參數(shù)的診斷效能存在差異。

本研究結果顯示，ETL模型和RR模型參數(shù)Ktrans與RR Ktrans、Kep與RR Kep、Vp與RR Vp之間差異均有統(tǒng)計學意義，可能是由于ETL模型屬于血管模型，而RR模型屬于肌肉參考模型，兩種模型選擇的AIF不同，對時間、空間分辨率要求也不同。AIF曲線的斜率和峰值決定計算模型中的輸入?yún)?shù)，AIF的選擇至關重要[15]。ETL模型是選取同一層面病灶旁血管的時間-濃度曲線作為AIF，其對時間、空間分辨率的要求均較高（通常要求≤6 s）；而RR模型使用參考區(qū)域的時間-濃度曲線代替動脈輸入函數(shù)，得到相對較血管更為平滑的曲線，從而得到ROI相對于參考區(qū)域的滲透性參數(shù)，其最大優(yōu)勢是可用于低時間分辨率（通常<40 s）情況下的定量分析[16]。通常較高的時間分辨率可提供更準確的腫瘤內(nèi)部血流信息；較高的空間分辨率則利于觀察較小腫瘤灶的形態(tài)特點。由于時間分辨率和空間分辨率相互制約，在臨床工作中需要一種可以兼顧準確觀察腫瘤內(nèi)部血流信息及較小腫瘤特征的要求，故本研究采用時間分辨率為7 s。本研究結果顯示，Ktrans、Kep、Vp和 RR Ktrans、RR Kep、RR Vp均與消融率呈負相關，且上述參數(shù)在高消融率組和低消融率組間差異均有統(tǒng)計學意義。以上參數(shù)均可反映病灶組織內(nèi)部的血流信息。Kim等[5]報道，血流豐富的肌瘤組織可因血流帶走聚焦超聲產(chǎn)生的熱量而影響消融效果。其中，Ktrans反映了對比劑由血管內(nèi)向血管外細胞外空間（extravascular extracellular space，EES）的滲透速率，而RR Ktrans是ROI相對于參考組織對比劑從血漿滲透到 EES的滲透速率，是反映腫瘤組織的微血管狀態(tài)，其數(shù)值由組織血容量、內(nèi)皮細胞表面積和滲透性共同決定[17]。多數(shù)實體腫瘤的營養(yǎng)來源于新生血管，這些新生血管的病理生理狀態(tài)使得腫瘤組織具有不同的滲透性[18]。Ktrans、RR Ktrans值越高，表明肌瘤滲透性越高，其消融率越低，與既往研究結果一致[5]。Kep值由Ktrans衍生而來，是對比劑由EES向血管內(nèi)反流的速率，RR Kep為ROI相對于參考組織滲透到 EES內(nèi)的對比劑分子回滲入血管的速率，同樣可以反映血管滲透性。肌瘤Kep與RR Kep值越高，表明其血管密度、滲透性較高，其消融率越低。Vp和 RR Vp即對比劑的血漿容積，反映平均增強血管密度，對灌注血管敏感[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，RR模型所得RR Vp在高消融率組與低消融率組間差異有統(tǒng)計學意義，但兩組Vp差異無統(tǒng)計學意義，考慮可能與樣本量較小有關。ETL模型中Ve值表示細胞外血管外對比劑容積。徐曦等[20]在前列腺相關研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞的數(shù)目多則EES小，Ve值也相應地減小。王蘇波等[21]研究認為 Ve在不同病理亞型的子宮肌瘤間無明顯差異，可能與病變周圍水腫相關。Mills等[22]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織內(nèi)部囊變、壞死、纖維化、水腫等可以影響Ve值的測量；而本研究結果顯示Ve值與消融率呈負相關，且 Ve在高消融率及低消融率肌瘤中差異有統(tǒng)計學意義，可能是由于本研究在勾畫ROI時盡量避開壞死、水腫等區(qū)域，并取包括病灶上、下兩層共3層參數(shù)值的平均值作為最終參數(shù)值，從而盡可能地排除上述因素的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，RR模型中RR Kep值預測肌瘤80%消融率的診斷效能ROC曲線下面積及最大約登指數(shù)均最大，其敏感度和特異度分別為0.861、0.700，表明在上述有意義參數(shù)中RR Kep的預測效能最佳。RR模型中RR Vp值的ROC曲線下面積次之，敏感度和特異度尚可，提示RR Vp的預測效能較好。RR模型中 RR Ktrans的 ROC曲線下面積小于 ETL模型中Ktrans，但 Ktrans的敏感度稍高，RR Ktrans的特異度稍高，預測效能較RR Vp低。ETL模型所得Ve值的敏感度較高，但特異度偏低。本研究在特定時間和空間分辨率情況下計劃與實施；后續(xù)研究將進一步探討在其他時間、空間分辨率的情況下，不同模型的診斷效能及重復性。

總之，基于ETL模型和RR模型的DCE-MRI定量分析技術能有效預測子宮肌瘤HIFU的消融效果。動態(tài)增強ETL模型和RR模型定量分析預測子宮肌瘤高強度聚焦超聲消融的療效中，由RR模型計算所得RR Kep的預測效能最佳。