麝香通心滴丸對(duì)PCI術(shù)后患者慢血流的臨床證據(jù)評(píng)價(jià)＊

韓松潔，張曉雨，張立晶，商洪才

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院 北京 100700）

冠狀動(dòng)脈慢血流（CSFP）是指除外嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈狹窄、冠狀動(dòng)脈成型術(shù)后、溶栓治療后、冠狀動(dòng)脈造影術(shù)以及冠狀動(dòng)脈痙攣、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、心肌病、瓣膜病、結(jié)締組織病等，在冠狀動(dòng)脈造影檢查發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈主要分支無(wú)狹窄或無(wú)明顯狹窄，而遠(yuǎn)端血流灌注延遲的現(xiàn)象[1,2]。CSFP是急性心肌梗死（AMI）經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）以及選擇性手術(shù)過(guò)程中的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是AMI住院及死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[6,7]。目前CSFP尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，主要使用改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的藥物改善慢血流現(xiàn)象，有研究顯示[8]，與常規(guī)西藥治療相比，聯(lián)合中藥可以減少冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建后慢血流或無(wú)復(fù)流的發(fā)生率，顯著降低心電圖ST段升高，增加局部心肌血流量和心肌灌注，改善左心室射血分?jǐn)?shù)。

麝香通心滴丸是用于缺血性心腦血管疾病治療的中藥制劑，具有芳香開(kāi)竅、活血祛瘀通絡(luò)、減輕心肌損傷、縮小心肌缺氧范圍、增加冠脈血流量，改善冠狀動(dòng)脈慢血流的功效[9,10]。目前臨床上尚未有麝香通心滴丸治療PCI術(shù)后患者慢血流的有效性與安全性的相關(guān)評(píng)價(jià)，為進(jìn)一步提高臨床療效，本研究通過(guò)對(duì)麝香通心滴丸治療PCI術(shù)后患者慢血流的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在為PCI術(shù)后慢血流患者的循證治療提供證據(jù)，為進(jìn)一步研究設(shè)計(jì)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)類(lèi)型納入

①麝香通心滴丸與PCI術(shù)后慢血流的相關(guān)性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)（Systematic review，SR）或 Meta分析（Meta analysis）；② 隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（Randomized control trials，RCT）、隊(duì)列研究（cohort study）、病例對(duì)照研究（Case control study）的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析均被納入。排除：非臨床研究的SR或Meta分析。

1.1.2 研究對(duì)象

符合PCI術(shù)后慢血流的臨床診斷的患者，性別、年齡、種族、受教育程度不限。

1.1.3 干預(yù)措施

治療組以麝香通心滴丸為受試藥物（單用或者聯(lián)合用藥），對(duì)照組治療措施不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

TIMI血流分級(jí)、冠狀動(dòng)脈造影、血栓溶解頻數(shù)、射血分?jǐn)?shù)、心絞痛有效率及不良事件發(fā)生率等。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 Pubmed、Cochrane、Web of science、EMBASE、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、CNKI、維普、CBM收錄的建庫(kù)之日至2018年10月所有有關(guān)的麝香通心滴丸作用于PCI術(shù)后慢血流患者的臨床研究的文獻(xiàn)。中文以“麝香通心”、“PCI”、“經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療”等；英文以“shexiangtongxin”、“shexiang tongxin”、“percutaneous coronary intervention”、“PCI”等為檢索詞。檢索策略采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式檢索，并輔以人工檢索，必要時(shí)追溯與主題相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)及綜述類(lèi)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由3人組成小組，2人獨(dú)立檢索文獻(xiàn)，最終檢索結(jié)果為將兩者相合；將文章導(dǎo)入Note Express 3.0中，由兩名研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)題目及摘要，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩查，剔除明顯不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；通過(guò)初篩不確定的文獻(xiàn)或符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)在閱讀全文后進(jìn)行第二次篩選；當(dāng)兩位作者結(jié)果或意見(jiàn)不一致時(shí)，由兩者討論決定或第三者給予意見(jiàn)。文獻(xiàn)提取通過(guò)Excel進(jìn)行，由兩名研究者獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，文獻(xiàn)提取的主要內(nèi)容包括第一作者名稱(chēng)、發(fā)表時(shí)間、論文題目、試驗(yàn)類(lèi)型、對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組措施、結(jié)局指標(biāo)，并將結(jié)局指標(biāo)分為不同的所屬領(lǐng)域；全部提取完成后兩名研究者交叉核對(duì)，結(jié)果不一致者進(jìn)行討論或咨詢(xún)第三名研究者以達(dá)共識(shí)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

①文獻(xiàn)中RCTs方法學(xué)質(zhì)量采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.10的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[11]評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)分配系列的生成、分配隱藏、盲法，對(duì)結(jié)局評(píng)估者實(shí)施盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整、選擇性研究報(bào)告、其他偏倚等7個(gè)條目。并分為A、B、C 3個(gè)質(zhì)量等級(jí)，A級(jí)：低度偏倚，即上述7個(gè)條目均滿(mǎn)足者；B級(jí)：中度偏倚，即滿(mǎn)足以上條目1到7個(gè)者；C級(jí)：高度偏倚，7條全部完全不滿(mǎn)足者；②非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用TREND非隨機(jī)對(duì)照研究報(bào)告規(guī)范進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[12]，包括22個(gè)條目，滿(mǎn)足1個(gè)條目計(jì)為1分，12分以上為高質(zhì)量研究；③觀察性研究（病例對(duì)照、隊(duì)列研究、病例系列、病例報(bào)告等）采用NOS評(píng)分量表評(píng)價(jià)，涉及一下3個(gè)方面：病例組與對(duì)照組選擇方法、病例組與對(duì)照組的可比性和接觸暴露的評(píng)估方法，包括8項(xiàng)評(píng)估內(nèi)容，用星號(hào)來(lái)表示評(píng)價(jià)結(jié)果，評(píng)價(jià)后星數(shù)越多質(zhì)量越好，7星以上屬于高質(zhì)量研究[13]。

1.5 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)原則，參照2001年牛津證據(jù)分級(jí)與推薦意見(jiàn)強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)[14]對(duì)所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)：①納入的RCT有很好的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)其證據(jù)水平為Ⅰ級(jí)；②納入其他類(lèi)型（如：除隨機(jī)對(duì)照研究以外的設(shè)計(jì)良好的對(duì)照研究）的證據(jù)水平為Ⅱ-1級(jí)；③納入的研究為多中心的（前瞻性）隊(duì)列研究的證據(jù)水平為Ⅱ-2級(jí)；④納入的研究為來(lái)自多個(gè)中心的（回顧性）病例對(duì)照研究的證據(jù)水平為Ⅱ-3級(jí)的；⑤來(lái)自經(jīng)驗(yàn)、描述性的研究或?qū)＜椅瘑T會(huì)報(bào)告的權(quán)威意見(jiàn)的證據(jù)水平為Ⅲ級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

按照制定的檢索策略共檢索到文獻(xiàn)19篇，查重并閱讀問(wèn)題和摘要后，根據(jù)文獻(xiàn)的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)篩得符合要求的臨床研究共5篇，通過(guò)閱讀全文后排除1篇，最終納入3篇RCT，均為中文文獻(xiàn)，1篇病例對(duì)照試驗(yàn)為英文文獻(xiàn)，研究對(duì)象共335例，文獻(xiàn)中均未有數(shù)據(jù)缺失和病例數(shù)的丟失（圖1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息和證據(jù)級(jí)別

表2 納入RCT的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2 納入研究的一般情況、證據(jù)級(jí)別及質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2.1 納入研究的一般情況（表1）

2.2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

最終納入的3篇RCT，根據(jù)RCTs方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果為A級(jí)0篇，B級(jí)3篇，C級(jí)0篇（表2）；納入1篇病例對(duì)照試驗(yàn)，根據(jù)NOS評(píng)分量表評(píng)價(jià)，結(jié)果該文獻(xiàn)最終獲得6顆星（表3）。

2.3 試驗(yàn)結(jié)果的指標(biāo)

2.3.1 觀察指標(biāo)

對(duì)4篇文獻(xiàn)分析，兩個(gè)研究[15,16]結(jié)果顯示：麝香通心滴丸治療后TIMI血流較治療前顯著恢復(fù)，且TIMI血流恢復(fù)情況顯著優(yōu)于對(duì)照組患者（P＜0.05）；1個(gè)研究[16]結(jié)果顯示：治療前，兩組患者的心臟射血分?jǐn)?shù)差別不顯著（P＜0.05），治療后，試驗(yàn)組和對(duì)照組患者的心臟射血分?jǐn)?shù)均顯著高于治療前（P＜0.05），治療后，觀察組患者的心臟射血分?jǐn)?shù)顯著高于對(duì)照組患者（P=0.01，P＜0.05）；1個(gè)研究[17]結(jié)果顯示：冠狀動(dòng)脈慢血流患者經(jīng)麝香通心滴丸治療前后患者慢血流血管心肌梗塞血栓溶解頻數(shù)（CTFC）改善率為19.13%；治療后慢血流患者的左冠狀動(dòng)脈前降支、左回旋支、右冠狀動(dòng)脈CTFC較治療前顯著降低（P＜ 0.05），研究顯示[18]，治療后心肌損傷指標(biāo)及內(nèi)皮、RAS系統(tǒng)、心室重構(gòu)指標(biāo)交治療前皆有顯著改善（P＜0.05）；且治療前后患者的心率、血壓及肝腎功能未發(fā)生改變，說(shuō)明麝香通心滴丸聯(lián)合常規(guī)抗血小板治療對(duì)可以有效的改善患者的慢血流現(xiàn)象，同時(shí)在一定程度上較大的改善了心肌血流灌注，減輕了心肌缺氧、缺血所造成的損傷。

2.3.2 療效結(jié)果

其中文獻(xiàn)結(jié)果[15]顯示：麝香通心滴丸治療后癥狀顯效率為97.8%，高出治療組11.1%，總有效率均明顯高于對(duì)照組，其中治療組的總有效率為100%，對(duì)照組為95.6%。結(jié)果提示麝香通心滴丸聯(lián)合抗血栓治療方案對(duì)慢血流患者臨床癥狀有較好的作用。

2.3.3 不良反應(yīng)

研究結(jié)果顯示；文獻(xiàn)中麝香通心滴丸治療組共納入患者190例，治療期間均未有不良反應(yīng)出現(xiàn)，其中常規(guī)治療組共納入145例患者，有6人出現(xiàn)不良事件[16]，惡性心律失常1例，心源性休克3例，心力衰竭2例。提示PCI術(shù)后應(yīng)用麝香通心滴丸有預(yù)防常規(guī)治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)的作用。

3 討論

急性ST段抬高的心肌梗死（STEMI）再灌注治療的主要目標(biāo)是恢復(fù)心肌組織的灌注，進(jìn)而及時(shí)開(kāi)通梗塞血管[19]，PCI聯(lián)合血栓抽吸是臨床治療STEMI的常用方式，能夠有效清除血栓、再通冠脈并恢復(fù)心肌血流灌注，但是PCI治療后，15%以上的患者會(huì)出現(xiàn)無(wú)復(fù)流或者慢血流等現(xiàn)象，致使遠(yuǎn)心端心肌灌注恢復(fù)不理想，增加了圍術(shù)期的死亡率[20-22]?？寡ㄖ委熓荘CI術(shù)至關(guān)重要的環(huán)節(jié)，但是抗血栓藥物應(yīng)用的不良反應(yīng)頗多，惡心、嘔吐、皮疹、心悸、腹痛、出血、血壓升高等癥狀頻現(xiàn)[23,24]。而麝香通心滴丸具有活血祛瘀、益氣通脈的作用，且臨床尚無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，能夠改善患者微循環(huán)障礙，緩解患者胸痛癥狀，對(duì)心肌缺血再灌注損傷及慢血流患者療效顯著[25,26]。

本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了已有的麝香通心滴丸對(duì)PCI術(shù)后慢血流患者的臨床研究，研究結(jié)果提示：①麝香通心滴丸可有效改善由于慢血流所致的心絞痛等臨床癥狀；②麝香通心滴丸聯(lián)合抗血栓治療可以有效改善患者慢血流現(xiàn)象，同時(shí)在一定程度上較大的改善了心肌血流灌注，減輕了心肌缺氧；③麝香通心滴丸聯(lián)合血栓抽吸針對(duì)STEMI患者PCI術(shù)可以有效的降低不良事件的出現(xiàn)。

問(wèn)題及建議：①目前臨床研究結(jié)局指標(biāo)的選取差異性較大，導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)選擇性偏倚，建議臨床研究將結(jié)局指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)化，以減少選擇性偏倚；②目前關(guān)于麝香通心滴丸對(duì)PCI術(shù)后慢血流患者的臨床研究數(shù)量少，文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，證據(jù)強(qiáng)度弱，且均為單中心的小樣本量試驗(yàn)，臨床上可以擴(kuò)大研究人群的范圍，如針對(duì)PCI術(shù)后復(fù)發(fā)需再行PCI手術(shù)患者，聯(lián)合麝香通心滴丸治療，觀察其療效；③本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于PCI術(shù)后患者服用麝香通心滴丸的劑量、方法及周期均尚未統(tǒng)一，建議臨床研究可以針對(duì)術(shù)前、術(shù)后給藥等給藥時(shí)機(jī)，以及給藥劑量開(kāi)展更多高質(zhì)量、多中心的前瞻性隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)為其臨床應(yīng)用提供更多強(qiáng)有力的的證據(jù)支持。

表3 納入病例對(duì)照試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)