抗生素影響老年人腸道菌群的研究進(jìn)展

人口老齡化在全球范圍內(nèi)快速增長(zhǎng)，老年人群的健康問(wèn)題已成為老齡化的核心問(wèn)題。針對(duì)老年人群健康問(wèn)題的研究亟待更新和突破。腸道菌群特有的代謝活動(dòng)維持著宿主腸道微生態(tài)平衡，同時(shí)也在維持人體健康中起著至關(guān)重要作用。這種微生態(tài)平衡近年來(lái)也引起了越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注，腸道菌群也逐漸被認(rèn)可為人類另一重要“器官”，其在維持人體健康中的重要性也得到了極大的肯定。越來(lái)越多的研究表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，腸道菌群也逐漸發(fā)生變化，同時(shí)由于其自身特性，更容易受到外界因素的影響，這成為老年人疾病發(fā)生和發(fā)展的重要因素之一。其中抗生素的使用是影響老年人腸道菌群的最重要因素之一。

1 腸道菌群的發(fā)育特征

1.1 腸道菌群建立的時(shí)期

人體內(nèi)外生長(zhǎng)著數(shù)以千萬(wàn)計(jì)的微生物，包括細(xì)菌、真菌、病毒、螺旋體等。這些微生物的數(shù)量是人類自身細(xì)胞總數(shù)的10倍以上，其中雙歧桿菌、乳酸桿菌等腸道細(xì)菌數(shù)量有1011～1012cfu/mL。早在孕育的過(guò)程中，胎兒出生之前就已經(jīng)在母體的影響下開(kāi)始初步建立了腸道菌群，而并非以往認(rèn)為的出生以后建立[1-2]。

1.2 腸道菌群分布位置及種類的改變

嬰兒的腸道菌逐漸發(fā)生變化，沿著消化道的軸線，密度呈遞增分布。胃酸、膽汁以及胰液的分泌抑制了胃和近段小腸內(nèi)大多數(shù)細(xì)菌的生長(zhǎng)，因此在遠(yuǎn)端小腸內(nèi)的菌群數(shù)量逐漸增加，其中結(jié)腸內(nèi)的細(xì)菌數(shù)量最高。菌群種類的分布在消化道的不同組織中也存在差異，腸道粘膜表面厭氧菌與需氧菌的比值要明顯低于腸腔[3]。這樣的微生態(tài)平衡在維持腸道功能健康方面起著至關(guān)重要的作用[4]。嬰兒時(shí)期的腸道菌群主要由雙歧桿菌以及少量的乳桿菌構(gòu)成[3]。3歲以后逐漸增多并趨于穩(wěn)定且結(jié)構(gòu)相似，仍以雙歧桿菌為優(yōu)勢(shì)菌種，還包括厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、腸桿菌、放線菌門(mén)及變形菌門(mén)[5]。腸道菌群的多樣性與成年人的健康水平呈正相關(guān)，而年齡的增長(zhǎng)是腸道菌群多樣性減少的重要因素之一[6]。

2 老年人腸道菌群的特點(diǎn)

2.1 老年人腸道菌群穩(wěn)態(tài)與健康

腸道菌群失衡與許多疾病的發(fā)生密切相關(guān)，包括感染性疾病與非感染性疾病。常見(jiàn)的有難辨梭菌感染（clostridium difficile infection，CDI）、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合征、過(guò)敏、乳糜瀉、1型和2型糖尿病、肥胖等，甚至有研究表明，自閉癥和心血管疾病也與腸道菌群失衡有著直接關(guān)系[7]。而這些腸道菌群紊亂引起的疾病又可能進(jìn)一步加重或誘發(fā)精神分裂癥、焦慮、抑郁等精神性疾病[8]。老年人常見(jiàn)消化問(wèn)題包括便秘、積氣以及腹瀉，這表明正常的消化過(guò)程在老年人體內(nèi)也已經(jīng)發(fā)生了改變，研究也證實(shí)，老年人胃腸功能失調(diào)與生物多樣性的減少有關(guān)，而與生理年齡無(wú)正相關(guān)。大多數(shù)的研究認(rèn)為老年人腸道菌群中梭菌、乳酸菌、鏈球菌和腸桿菌的比例明顯增加，雙歧桿菌的數(shù)量明顯下降，而雙歧桿菌具有明確的抗炎性，這就成為老年人免疫能力降低的重要因素[7，9]。

2.2 益生菌對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用

益生菌是指當(dāng)存在一定數(shù)量時(shí)，會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生益處的微生物，包括含有益生菌的藥物及食物。益生菌可使老年人體內(nèi)抑炎因子的水平升高，也可使淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、吞噬細(xì)胞的活性增加，從而使老年人對(duì)外界病原體的免疫能力增強(qiáng)。老年人腸道雙歧桿菌的數(shù)量與促炎因子的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，含有雙歧桿菌的益生菌可增加腸道內(nèi)的雙歧桿菌數(shù)量，使腸道內(nèi)抗炎因子增加，這間接地提示了老年人使用益生菌可能使其對(duì)炎癥反應(yīng)的抵抗能力增加[10]。有研究表明益生元、益生菌與抗生素合用可以修復(fù)老年人的免疫調(diào)節(jié)能力，降低抗生素相關(guān)腹瀉的發(fā)生率，但目前證據(jù)尚不充分[11-13]。

3 抗生素對(duì)老年人腸道菌群穩(wěn)態(tài)的影響

許多外界因素的干擾會(huì)打破腸道微生態(tài)平衡，導(dǎo)致腸道乃至全身疾病的發(fā)生。其中，抗生素對(duì)腸道菌群在內(nèi)的多種細(xì)菌具有抑菌或殺菌作用，在使用過(guò)程中成為影響腸道菌群最重要因素之一，這種影響在老年人群中更為明顯[14]。

3.1 抗生素影響老年人腸道菌群的機(jī)制

抗生素的使用影響腸道菌群的生長(zhǎng)，這種影響在使用抗生素后會(huì)很快發(fā)生，并可能持續(xù)很長(zhǎng)一段時(shí)間。正常的腸道菌群可通過(guò)爭(zhēng)奪致病菌的生存空間和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來(lái)抑制它們的生長(zhǎng)。在使用抗生素?cái)?shù)天后，一些非致病菌種的生長(zhǎng)受到抑制，同時(shí)某些腸道內(nèi)的非優(yōu)勢(shì)菌種繁殖增加，腸道粘膜表面及腸腔內(nèi)微生物的數(shù)量和種類均發(fā)生顯著變化，通常表現(xiàn)為厚壁菌屬及擬桿菌數(shù)量的減少，腸桿菌屬的數(shù)量增加，并且會(huì)伴隨著抗生素耐藥基因的上調(diào)，耐藥菌種的數(shù)量也會(huì)顯著上升，并且可使促炎因子的合成增加[15-17]。

3.2 不同抗生素對(duì)腸道菌群影響

不同的抗生素使用劑量，持續(xù)時(shí)間，抗菌譜和給藥途徑不同，對(duì)腸道菌群的作用也不盡相同。由于克林霉素、第三代頭孢等較高膽汁排泄率的抗生素在腸道中的藥物濃度較高，對(duì)腸道菌群及細(xì)菌耐藥性的影響更為顯著，因此CDI的發(fā)生率也更高。盡管甲硝唑?qū)捬蹙休^強(qiáng)的殺菌作用，但單獨(dú)口服甲硝唑治療后，腸道菌群的變化卻并不大。國(guó)外有研究數(shù)據(jù)表明，第三代頭孢菌素與CDI的相關(guān)性最強(qiáng)，其次是克林霉素[18-19]。我國(guó)的研究數(shù)據(jù)略有差異，但同樣表明三代頭孢影響最大[20]。老年人基礎(chǔ)疾病較多，各臟器功能減退，增加抗生素在體內(nèi)的蓄積，抗生素相關(guān)性腹瀉的發(fā)生率更高，不同抗生素對(duì)老年人腸道菌群的影響可能更為顯著。

4 總結(jié)與展望

腸道菌群作為人體的一大重要“器官”，對(duì)維持人體健康起著至關(guān)重要的作用。隨著年齡的增長(zhǎng)，腸道菌群結(jié)構(gòu)和數(shù)量逐漸發(fā)生變化并且更容易被外界所影響。其中抗生素的使用是影響老年人腸道菌群的重要因素之一?？股氐氖褂迷谝种浦虏【L(zhǎng)的同時(shí)，也使一些非致病菌種的生長(zhǎng)受限，并且會(huì)伴隨著抗生素耐藥基因的上調(diào)，耐藥菌種的數(shù)量也會(huì)顯著上升，腸粘膜的通透性以及脂多糖等炎癥因子的釋放也會(huì)相應(yīng)增加。益生菌的應(yīng)用可使老年人腸道內(nèi)雙歧桿菌等有益菌種數(shù)量增加，同時(shí)抑制腸桿菌的生長(zhǎng)，可使抑炎因子的水平升高，增加了老年人對(duì)外界病原體的免疫能力增強(qiáng)，與抗生素合用可能修復(fù)老年人免疫調(diào)節(jié)能力。但目前缺乏大樣本的研究證實(shí)益生菌與抗生素聯(lián)合使用有的有效性，亟待進(jìn)一步研究。