分析治療痛風藥物非布司他的臨床研究進展

馮秀芳

（廣西柳州市中醫(yī)醫(yī)院 藥劑科，廣西 柳州 545001）

0 引言

治療急性痛風性關節(jié)炎藥物（主要有秋水仙堿、阿那白滯素、康奈單抗）、抑制性尿酸生成藥物（主要有別嘌呤醇、非布司他、托匹司他、ulodesine）以及促進性尿酸排泄藥物（主要有l(wèi)esinurad、尿酸酶）三類藥物均取得了新進展[1-2]。其中，非布司他是一種非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，用于我國痛風的臨床藥物治療中不到十年時間，但被證實在痛風患者高尿酸血癥的長期治療中已經良好的成效，因而得到了醫(yī)者和患者的廣泛認可。

1 基本概念

1.1 痛風

痛風是成年人群體中一種比較常見的炎癥性關節(jié)炎，本質上是由于體內尿酸分泌過多，使得單鈉尿酸鹽（MSU）尿酸鹽大量沉積在關節(jié)和腎臟等部位中，從而導致了該晶體性關節(jié)疾病的形成[3]。痛風病的形成和發(fā)作通常分為四個階段，即無明顯臨床癥狀的高尿酸癥、急性關節(jié)炎、間歇性關節(jié)炎和慢性關節(jié)炎。痛風大體上依據發(fā)病源分為兩種主要類型，原發(fā)性痛風和繼發(fā)性痛風。其中，原發(fā)性痛風患者往往有一定的家族遺傳性，但只有2%左右的原發(fā)性痛風是由先天酶的缺陷所致，絕大多數發(fā)病原因難以查明。而繼發(fā)性痛風是由一些身體疾病如腎臟病、血液病等，或長期服用某些強效藥以及外部環(huán)境因素等多種原因引起的[4]。

1.2 非布司他

非布司他又名非布索坦，是一種新型的選擇性黃嘌呤氧化酶和黃嘌呤去氫酶抑制劑，非布司他，白色片劑，服用的有效期通常為18個月。2004年初由日本帝人公司首次研發(fā)，2008年在歐洲EMEA被批準上市，2009年2月時美國批準該藥用于痛風及高尿酸血癥的治療，2012最新的美國風濕病學會痛風指南也將非布司他納入治療高尿酸血癥、痛風患者的世界A級藥物列表當中，與此同時，非布司他也開始成為我們國內痛風治療用藥一個新的選擇[5]。目前已經有不少關于非布司他及其他藥物治療痛風的研究結果表明，非布司他較其他藥物而言，降血清尿酸效果更佳、副作用更少、安全性更高，優(yōu)勢更加明顯，已經成為當前臨床治療痛風和高尿酸血癥的優(yōu)選及首選藥物[6]。

2 非布司他治療痛風的臨床研究

2.1 研究進展

為了證實非布司他用于痛風治療能取得較為顯著的成效，本文將對已經取得一些研究成果且有影響力的相關臨床研究進行簡單的梳理和分析。

非布司他Ⅱ期臨床研究：歐美國家的研究學者M.A.Becker等人選取了153例尿酸值為8.0 mg/dL的痛風患者作為研究對象，組織了一項時間最早的非布司他Ⅱ期臨床研究[7]。通過將153例患者隨機均分為兩組，一組使用非布司他（40 mg、80 mg和120 mg）進行治療，另外一組使用常規(guī)安慰劑治療。該次研究的結果顯示出非布司他使用組的患者與安慰劑使用組的患者在降血尿酸程度上的差異顯著（P＜0.05）。因此，這項研究首次表明了非布司他確實能夠有效地降低血尿酸水平，堅持長期治療也能很好地控制血尿酸、痛風不再發(fā)作。

非布司他開放性期研究：隨后R·Schumacher等人在非布司他Ⅱ期臨床研究的基礎上進行了又一次的隨機開放試驗，并持續(xù)進行了五年的研究[8]。將116例痛風患者作為研究對象，觀察患者在使用非布司他的治療期間尿酸降低程度以及將尿酸水平維持在6.0 mg/dL以下的情況。研究結果顯示，當非布司他的用藥劑量達到80 mg/d或120 mg/d時，90 %以上的患者都能夠將體內的尿酸水平降到正常水平并有效地維持在尿酸飽和度以下，并且治療后痛風發(fā)作率接近為零，大多數的患者痛風結節(jié)也得到了溶解。在116例患者接受治療的初期，其中有26例受試患者有不同程度的痛風石，經長期有效的治療之后，發(fā)現(xiàn)其中20例（77 %）受試者痛風石消失，其余6例患者癥狀均有改善。不可忽視的是，在非布司他治療過程中難以避免不良反應的產生，但從整體上看患者所并發(fā)的不良反應程度均為輕至中度，比較常見的是患者出現(xiàn)腹瀉、頭痛和肝功能異常，整個治療期間也未發(fā)現(xiàn)有患者嚴重不良事件出現(xiàn)。

（3）非布司他Ⅲ期臨床研究：M.A.Becker等人接著又組織了一系列關于非布司他治療痛風的Ⅲ期臨床研究[9]。其中，F(xiàn)ACT研究總共選取了760例患者作為觀察對象，其中156患者有痛風結節(jié)，且血尿酸水平≥480 μmol/L。將760例患者隨機分為3組，分別使用別嘌呤醇300 mg、非布司他80 mg非布司他120 mg進行治療，并對受試患者隨訪52周。為了更好評定三組患者的治療效果，預先設立了一個要求最終達到的標準作為參考，即在最后3個月隨訪中，期望患者的血尿酸鹽低于357 μmol/L。而各組最終達到預先標準的結果分別為：嘌呤醇300 mg治療組為21 %；非布司他80 mg治療組為53 %；非布司他120 mg治療組為62 %。因此，該結果充分地證明了相對于別嘌呤醇來講，非布司他具有更有效降低血尿酸的作用。APEX研究與FACT研究方法類似，將尿酸值≥8.0 mg/dL1067例痛風患者隨機分為5組：分別使用安慰劑治療組、別嘌呤醇100～300 mg治療組、非布司他80 mg治療組、非布司他120 mg治療組、非布司他240 mg治療組。結果，非布司他80 mg組、120 mg組和240 mg組到達預先標準的比例都顯著高于別嘌呤醇100～300 mg組的達標率。因此，該研究結果也說明非布司他降低血尿酸的效果要優(yōu)于別嘌呤醇和其他安慰劑。而CONFIRMS研究，是在前面FACT、APEX研究的基礎上，對非布司他與別嘌呤醇的療效及安全性差做出了進一步對比研究，尤其想要證明對于輕、中度腎損害患者，兩種藥物是否具有同樣安全有效的療效。研究結果將降尿酸功效對比顯示為：非布司他80 mg高于非布司他40 mg，非布司他40 mg又高于別嘌呤醇（300/200 mg）；并且對于輕、中度腎功能不全不能使用別嘌呤醇的患者，非布司他同樣適用。

（4）非布司他用藥劑量對比研究：日本學者主要針對不同劑量非布司他對患者的治療效果，進行對比研究。該研究與非布司他Ⅱ期臨床研究類似。也是通過將128名痛風或高尿酸血癥的日本受試者進行分組，在進行為期2周的非布司他之后，第3周開始對所有患者進行安慰劑與非布司他的對照治療。同時，非布司他治療組患者又分別接受10 mg qd、20 mg qd、40 mg qd三種不同劑量的非布司他治療，繼續(xù)治療4周。等到6周的治療結束之后，結果顯示使用安慰劑治療組和使用不同劑量的非布司他治療組各劑量組，所有受試患者的尿酸水平平均下降率分別為0.1 %、20.1 %、31.5 %、41.9 %。

以上不同階段的實驗及研究都表明，與別嘌呤醇以及其他同類型的安慰劑治療相比較，痛風或高尿酸血癥的患者使用非布司他治療之后，其血清尿酸水平快速降低到6.0 mg/dL以下的效果顯著，且安全性高，不良反應少、程度較輕。同時，以上研究結果也都表明，對于需要長時間持續(xù)治療的痛風患者來說，非布司他比別嘌呤醇及其他安慰劑更加適用。

2.2 共同研究結論

縱觀一系列的研究以及眾多關于非布司他藥物的應用研究的相關成果，能夠從中得到大致相同的研究結論和成果，本部分將對其進行整理。

首先，非布司他是一種非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，用于我國痛風的臨床藥物治療中不到十年時間，但被證實在痛風患者高尿酸血癥的長期治療中取得了良好的成效，因而得到了醫(yī)者和患者的廣泛認可。經相關研究證明，該藥物與在這之前已經被普遍應用的處于居高不下地位的別嘌呤醇（allopurino1）相比較而言，非布司他可明顯降低血尿酸水平它更能有效降低并維持血清尿酸濃度不超過其飽和度，從而誘導尿酸鹽結晶逐漸溶解，進此控制疾病的發(fā)作和快速進展。更為重要的是，盡管別嘌呤醇同樣能起到抑制黃嘌呤氧化酶產生的作用，減少尿酸形成，并降低血尿酸濃度，但該藥物僅適用于尿酸生成過多的患者，即適合痛風發(fā)作間期和慢性期患者使用，而腎功能損傷者是禁止使用的。

非布司他能發(fā)生作用在于它能夠同時抑制還原型和氧化型兩種黃嘌呤氧化酶的快速增長和復發(fā)，而且進而人體后會形成一種藥物-酶復合物，該復合物能將黃嘌呤氧化酶的數量保持在一個相對穩(wěn)定的范圍內，于是便于非布司他發(fā)揮更強的降尿酸作用。此外，由于非布司他本身對黃嘌呤氧化酶存在高度的敏感性與選擇性，因此它不會影響到嘌呤和嘧啶正常代謝的功能[10]。同時，非布司他代謝后可通過腎臟、糞便、膽汁、腸道多途徑排泄，優(yōu)于別嘌呤醇的單途徑排泄，因此它的適用人群范圍更廣，對那些腎臟受到輕度或中度損傷的同時對別嘌呤醇過敏的痛風患者?？偟恼f來，非布司他屬于一種更安全有效且適用范圍更廣的新型降尿酸藥。依據現(xiàn)有臨床數據，其結果指出臨床上那些使用別嘌呤醇治療卻沒能夠取得確切和明顯效果的高尿酸以及痛風患者，以及腎功能受損而不能使用勒別嘌呤醇的高尿酸血癥患者恰恰成為了非布司他最理想的目標患者人群，從而有力地證明了非布司他是一種能夠適用于輕至中度腎功能受損的高尿酸血癥患者的臨床治療藥物[11]。

由此可知，非布司他最大的作用就主要在于以下兩點：一是有效抑制尿酸生成，通過抑制黃嘌呤氧化酶并阻斷次黃嘌呤實現(xiàn)轉化，從而有效降低血尿酸濃度，還能夠減少尿酸鹽在關節(jié)及其周圍組織的沉積，進而可有效治療痛風[12]。二是促進尿酸排泄的藥物：治療痛風的關鍵除了抑制尿酸生成，還需要疏通促進尿酸排泄的通道。非布司他屬于能夠促進尿酸排泄的藥物，不但保證了代謝多途徑的實現(xiàn)，也可以抑制腎小管中尿酸的重吸收以增加尿酸排出，因此便可有效降低血中尿酸水平，從而大大提高患者的治療效果。

其次，相關研究也表明患者口服非布司他能夠將其藥性吸收完全，其藥性的達峰時間約為1 h，其中生物利用度達到85 %左右，4 h后將進入將半衰期，持續(xù)14 h左右[13]。非布司他主要在肝臟中通過葡萄糖苷酸形式和氧化形式完成代謝，代謝產物將通過不同途徑排出，50 %隨糞便排泄，5 %的藥物以原形經尿液排泄，剩下的會通過腎臟以及膽汁排出。輕度或中度腎衰竭患者的服藥劑量無須進行調整。注意孕婦和哺乳期婦女需要慎用此藥。

最后，使用非布司他也有需注意的地方。一是痛風患者在服用非布司他藥物的初始階段，會伴隨部分痛風癥狀的發(fā)作，如關節(jié)部位出現(xiàn)疼痛、水腫、紅腫和炎癥等情況。這時可叮囑患者無須緊張害怕，往往是由于體內尿酸水平開始改變使得沉積于各關節(jié)組織部位的尿酸鹽被動員出來，非布司他開始發(fā)生作用[14]?；颊卟恍枰谶@個時候停止用藥，只需要仔細對患者的個體情況進行準確判斷，再給予相應的緩解或治療。有研究指出，在非布司他的用藥初期，可以聯(lián)用適量的非甾體抗炎藥或秋水仙堿來預防一些痛風癥狀的發(fā)生（秋水仙堿是一種治療痛風性關節(jié)炎急性發(fā)作并預防復發(fā)性痛風性關節(jié)炎急性發(fā)作的特效藥物，通過抑制細胞吞噬尿酸鈉晶體、NALP3炎性體活化，抑制IL-1B生成及釋放，抑制局部細胞產生白介素-6等，從而控制關節(jié)局部的腫痛及炎癥反應）[15]。二是在患者用藥期間，如果患者出現(xiàn)身體疲乏、食欲差、黃疸等癥狀的肝功能異常以及腹瀉頭疼情況，要及時給予準確診斷，確定該部分患者的肝功能受到了異常損壞時，就需要立馬停止用藥。并對引起這些狀況出現(xiàn)的原因進行分析，盡量確定可能的原因，如果無法確定，就不能再將非布司他繼續(xù)用于這部分患者。三是對于具有潛在的甚至嚴重的心血管病史或者危險因子的患者來講，非布司他的使用可能會導致患者出現(xiàn)心血管疾病這一嚴重不良反應。

3 結論

痛風發(fā)病率呈上升趨勢，同時還引起了各種不良并發(fā)癥的出現(xiàn)，而高尿酸血癥為導致痛風的基礎原因。經過研究證明，非布司他作為目前的新型抗尿酸藥物，的確具有顯著的治療成效。與此同時，關于將非布司他這一藥物在痛風治療中的應用研究進展也十分迅速，并且關于該藥物的有關研究還在繼續(xù)深入中。本文通過分析這些研究的結果，對非布司他這一抑制性尿酸生成藥物的藥效機制、特點優(yōu)勢、注意事項以及醫(yī)用成效都進行了充分的說明，從而肯定了其臨床價值。