血清睪酮水平與前列腺癌發(fā)生和進展的相關(guān)性探討

龍鑫淼，鐘淑芳，王江，張文君，李勇，李卿

（1.湘南學(xué)院 整合醫(yī)學(xué)研究所，湖南 郴州 423000；2.湘南學(xué)院 醫(yī)學(xué)影像與檢驗學(xué)院，湖南 郴州 423000；3.湘南學(xué)院 附屬醫(yī)院（臨床學(xué)院）泌尿外科，湖南 郴州 423000）

0 引言

1966年，諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)或醫(yī)學(xué)得主Huggins和 Hodges[1]研究首次發(fā)現(xiàn)了去除前列腺癌細胞賴以生存的雄激素，注入雌激素可以達到控制和延緩前列腺癌進展的效果。美國癌癥協(xié)會于2018年9月發(fā)表的關(guān)于全世界癌癥發(fā)生與死亡率的報告中指出前列腺癌在全球癌癥發(fā)病率中排第三，前列腺癌是男性死亡率最高的類型之一[2]。由此可見，盡快了解清楚血清睪酮水平與前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險，病理分級和術(shù)后評估等診治中的相關(guān)性為臨床對前列腺癌診斷和治療手段提供可靠理論依據(jù)已經(jīng)迫在眉睫。由于血清睪酮水平與前列腺癌疾病的發(fā)生和進展的相關(guān)性受各種因素影響，例如年齡、性別、生活習(xí)慣和遺傳因素，且國內(nèi)尚無完整的、統(tǒng)一的測定值以及檢驗方法學(xué)上的差異性，導(dǎo)致研究中血清睪酮水平數(shù)據(jù)差異較大，甚至與得出的結(jié)論相悖。本綜述主要就血清睪酮水平與前列腺癌發(fā)病風(fēng)險，病理分期以及術(shù)后評估的相關(guān)性進行闡述。

1 血清睪酮水平與前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險

血清睪酮水平與前列腺癌的發(fā)病機制有多種假說，其中Morgentaler等[3]在分子基礎(chǔ)上提出了“雄激素飽和”的概念，指出靶細胞表面的雄激素受體數(shù)量有限導(dǎo)致了“飽和”狀態(tài)的發(fā)生，也就是說即使血清睪酮水平再高，但雄激素表面受體已經(jīng)飽和了，所以多余的睪酮也不能進入細胞核，刺激細胞生長。Salonia等[4]提出的非線性“U”型相關(guān)性模型，最高和最低的血清睪酮水平的患者患前列腺癌的風(fēng)險均有明顯增加。Sonnenschein[5]認(rèn)為雄激素可能不直接參與前列腺的生長作用，而是通過血漿中的“抑制因子”調(diào)節(jié)前列腺癌的生長，這種抑制因子可能對前列腺的固有增殖起抑制作用，當(dāng)雄激素水平正常時，阻斷抑制因子的作用，前列腺正常進行固有增殖；當(dāng)雄激素水平較高時，由于雄激素之間的相互作用，對抑制因子的阻斷作用減弱，故前列腺固有增殖減弱或停止。這種抑制機制的缺乏也有可能與雄激素依賴性前列腺癌(androgen dependent prostate cancer，ADPC)的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。這些學(xué)者提出的觀點都說明血清睪酮水平的高低與前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險并非簡單的線性關(guān)系。

2 血清睪酮水平與前列腺癌的病理分級

目前，臨床上關(guān)于前列腺癌的病理分級采用Gleason分級系統(tǒng)和WHO分級系統(tǒng)，即Gleason評分在2～4劃為WHO高分化腺癌，將Gleason評分5～7劃分為WHO的中分化腺癌，將Gleason評分8～10劃為WHO低分化腺癌。血清睪酮水平與前列腺癌的病理分級和臨床分期的相關(guān)性的研究從未停止，爭論不斷。觀點主要分為以下兩類。

2.1 血清睪酮水平與前列腺癌的病理分級和臨床分期不存在某種聯(lián)系

Roddam[6]等的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌風(fēng)險與血清睪酮水平之間沒有相關(guān)性。徐輝[7]等人對血清睪酮水平與前列腺癌的Gleason評分及臨床分期的相關(guān)性進行分析，發(fā)現(xiàn)血清睪酮水平與前列腺癌的Gleason評分和臨床分期不相關(guān)(r分別為0.243，0.262)。同時，Shin等[8]研究了568例接受前列腺癌穿刺的患者，發(fā)現(xiàn)基線T＜3.85 ng/mL患者的前列腺癌發(fā)病率（38.9 %）比高水平血清睪酮患者的前列腺癌發(fā)病率（29.5 %）更高，即血清睪酮水平較低的患者比血清睪酮水平高者患前列腺癌的風(fēng)險要高，但兩者的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.18)。

2.2 血清睪酮水平越低，前列腺癌病理分級和臨床分期越高

蔣東方等[9]的研究將前列腺癌患者分為Gleason ≤6組（20例）和Gleason ≥7組（18例）分別檢測記錄各組患者的血清睪酮水平，其結(jié)果是前列腺癌患者中Gleason ≤6組的血清睪酮水平為（3.6±0.79）ng/mL，Gleason ≥7組血清睪酮水平為（2.85±0.77），其中 Gleason ≥7組的血清睪酮水平與Gleason ≤6組有明顯差異，即Gleason ≥7組血清睪酮水平低于Gleason ≤6組有統(tǒng)計學(xué)意義（P值分別為0.006，0.01）。由此得出結(jié)論血清睪酮水平越低，前列腺癌的惡性程度往往越高，其Gleason評分也越高。Lane等人[10]的研究收集了455例局限性前列腺癌根治術(shù)后患者，平均中位隨訪期14個月，發(fā)現(xiàn)低血清睪酮水平與前列腺癌術(shù)后的復(fù)發(fā)和發(fā)展無明顯相關(guān)性；同時還研究了445例前列腺癌患者分為睪酮＞220 ng/mL組及睪酮＜ 220 ng/mL組，發(fā)現(xiàn)低血清睪酮水平組患者的前列腺癌更容易向高分化癌發(fā)展。Isom Batz等人[11]的研究也證明著這一觀點。他們以164例前列腺癌患者為研究對象（其中高級別組患者18例，低級別組患者146例），記錄其血清總睪酮和游離睪酮水平，結(jié)果顯示，高級別組前列腺癌患者血清總睪酮水平為（307±24）ng/dl,血清游離睪酮水平為（1.14±0.09）ng/dl；低級別組前列腺癌患者血清總睪酮水平為（452±12）ng/dl,血清游離睪酮水平為（1.51±0.04）ng/dl，高低級別組血清總睪酮水平和游離睪酮水平之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

由此得出結(jié)論：高級別前列腺癌血清總睪酮和游離睪酮水平較低級別前列腺癌血清總睪酮和游離睪酮水平低，也就是說血清睪酮水平越低，前列腺癌病理分級和臨床分期越高，前列腺癌惡性程度越高。血清睪酮水平與前列腺癌的病理分級和臨床分期的相關(guān)性問題，還需在進行大量實驗和前瞻性研究的基礎(chǔ)上才可能最終解。而三者之間聯(lián)系的揭開，對于前列腺癌的早期診斷、治療和治療后發(fā)展評估方面有重要意義。

3 血清睪酮水平對前列腺癌術(shù)后的影響

前列腺癌目前的治療手段主要是內(nèi)分泌治療，包括手術(shù)去勢治療與藥物去勢，或在受體水平抑制血液中雄激素的作用以達到激素阻斷的效果[12]。但是這些的治療效果欠佳，并不能有效控制患者的病情惡化，還會增加治療的難度。對前列腺癌患者術(shù)后進行血清睪酮水平的監(jiān)控，有助于臨床對患者病情的評估。

2005年，Teloken[13]發(fā)現(xiàn)：總睪酮水平較低的患者在根治性恥骨后前列腺切除術(shù)（radical retropubic prostatectomy，RRP）標(biāo)本中更常出現(xiàn)手術(shù)切緣陽性。可知在前列腺癌晚期根治術(shù)后，術(shù)前睪酮水平較高，預(yù)后情況較好。但睪酮水平低與長期臨床療效差之間的真正聯(lián)系，需要在大規(guī)模前瞻性研究中得到驗證。2017年5月，康維亭[14]報告了晚期前列腺癌根治性手術(shù)與內(nèi)分泌治療的臨床效果比較。通過比較70例行前列腺癌根治性手術(shù)前后和65例行內(nèi)分泌治療前后的患者的總前列腺特異性抗原和游離前列腺特異性抗原以及睪酮的變化，發(fā)現(xiàn)與晚期前列腺癌內(nèi)分泌治療相比，前列腺癌根治性切除術(shù)患者術(shù)后第1月、3月、6月、12月睪酮水平較內(nèi)分泌治療組高，分別為（2.58±2.32）ng/mL vs（0.44±0.65）ng/mL、（1.59±2.11）ng/mL vs（0.33±0.59）ng/mL、（4.08± 8.96）ng/mL vs（0.56±1.10）ng/mL及（1.04±1.28）ng/mL vs（0.70±0.97）ng/mL(P=0.024、0.014、0.006、0.407)，明顯可以看出前列腺癌根治性切除術(shù)短期內(nèi)降低晚期前列腺癌患者血清睪酮水平慢于內(nèi)分泌治療。Ping L.Zhang[15]做了一系列實驗，根據(jù)前列腺癌根治術(shù)前后的血清睪酮水平，推測前列腺癌的發(fā)生可能抑制會血清睪酮水平。2010年，張振聲[16]初步研究發(fā)現(xiàn)治療前血清睪酮水平與前列腺癌預(yù)后因素之間存在相關(guān)性，血清睪酮水平與前列腺癌在Jewett-Whitmore臨床分期呈現(xiàn)出負相關(guān)的趨勢。因此，血清睪酮水平較低的患者反而更容易患前列腺癌，而且在低睪酮前列腺癌患者，不管腫瘤是局限性還是已經(jīng)進展到晚期，其病理分級、手術(shù)切緣陽性率、疾病緩解率以及預(yù)后都要比睪酮水平正?；蚱哒卟睢?/p>

4 前列腺癌的雄激素剝奪治療

雄激素剝奪治療 (Androgen deprivation therapy，ADT)是目前局部進展期和轉(zhuǎn)移性前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[17]，其治療的基本目的是使患者達到去勢水平，即血清睪酮水低于50 ng/d，從而減少睪酮對前列腺癌細胞的生長刺激。雄激素剝奪治療可使大多數(shù)患者病情穩(wěn)定或緩解，但幾乎所有患者最終會由雄激素依賴性前列腺癌(androgen dependent prostate cancer，ADPC)發(fā)展成為去勢抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer，CRPC)。Mandhani[18]的一項前瞻性非隨機干預(yù)試驗結(jié)果顯示：基線游離睪酮水平＜150 ng/dl的患者比基線游離睪酮水平＞150 ng/dl的患者發(fā)生CRPC高3.5倍(OR3.5,95 %CI 1.01～12.76)[16]。這表明，在ADT治療之前，較低的基線游離睪酮水平可能是患者進展為CRPC的重要預(yù)測因子。不僅僅如此，還有相關(guān)學(xué)者研究表明雄激素水平的不斷降低增加了一系列不良反應(yīng)，例如瘦素量減少、體脂量增加、體能下降、血糖代謝失衡、骨密度降低、勃起功能障礙和情緒改變等[19]在以ADT為主要治療方式中，基于沒有足夠多的可靠研究數(shù)據(jù)，可能很難在臨床上通過去睪酮補充治療改善疾病術(shù)后可能會發(fā)生的各種不良反應(yīng)。

5 小結(jié)

綜上所述，血清睪酮水平與前列腺癌疾病發(fā)生和進展的相關(guān)性是較復(fù)雜的。在發(fā)病風(fēng)險上，“U”型學(xué)說和分子飽和學(xué)說都表明血清睪酮水平對前列腺細胞的刺激可能存在一個平衡點；在病理分級上，血清睪酮水平越低，前列腺癌病理分級和臨床分期越高，前列腺癌惡性程度越高；在術(shù)后評估方面上，對于前列腺癌患者來說，血清睪酮水平低者預(yù)后要比高者差。

盡管血清睪酮水平與前列腺癌疾病的相關(guān)性已經(jīng)得到廣泛的承認(rèn)。但許多的研究得出的數(shù)據(jù)相差較大，結(jié)果相悖。一方面，如果在血清睪酮水平檢測方法上能夠統(tǒng)一后再進行更多的隨機試驗和對照試驗，這樣所獲得的數(shù)據(jù)和結(jié)論的可信度將會大大提高。另外一方面，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，更多的疾病研究焦點聚集到了基因分子水平，若我們可以通過血清睪酮水平的高低對前列腺癌影響的表象，去更深一步探究血清睪酮水平是否對前列腺細胞的基因轉(zhuǎn)錄和細胞增殖的分子水平上產(chǎn)生了影響，進而去探索出血清睪酮水平是如何對前列腺癌疾病產(chǎn)生影響的，我們可能會有不一樣的收獲。血清睪酮水平對前列腺癌病理機制的闡明不僅能夠幫助臨床在治療前和術(shù)前對不同反應(yīng)類型的前列腺癌進行適時的判斷和定位，而且有利于臨床個體化治療方案的制定和實現(xiàn)，這也將成為我們當(dāng)下研究的熱點和方向。