抗衰老在慢性阻塞性肺疾病中的應(yīng)用※

黃琦玢武志娟敖 然譚瑋璐黃守寫黎宛妍張志敏*

（1 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科，廣東 廣州 510120；2 廣州醫(yī)科大學(xué)研究生院，廣東 廣州 510120）

慢性阻塞性肺疾病是一種常見的以持續(xù)性氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，其高發(fā)病率，高死亡率已成為致人類死亡的第四大疾病，現(xiàn)代研究關(guān)于肺衰老的研究日益增多，慢阻肺發(fā)病的確切發(fā)病機(jī)制不明，與個(gè)體內(nèi)外危險(xiǎn)因素、遺傳、氣道炎癥等多因素相關(guān)，然而臨床發(fā)現(xiàn)去除吸煙、粉塵接觸等危險(xiǎn)因素后，患者肺功能下降仍逐年下降，且下降明顯。流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)［1-2］，40歲前即使大量吸煙，慢阻肺發(fā)病率仍不高，而隨著年齡的增大，慢阻肺發(fā)病率以指數(shù)增加。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)COPD患者肺臟衰老明顯加速，細(xì)胞衰老在COPD發(fā)病中起重要作用［2］，因此是否可從慢阻肺“衰老假說”方面探究其發(fā)病機(jī)制，進(jìn)而提出抗衰老、抗氧化等可行性的治療手段值得我們進(jìn)一步研究。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究

衰老是指生物在生殖階段完成后體內(nèi)的平衡逐漸衰退，導(dǎo)致疾病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加。Rappaport和 Mayey于1954年首次提出“老年肺”概念，是指肺結(jié)構(gòu)老化，單純因增齡而引起的肺衰老。隨著衰老，人的生理結(jié)構(gòu)出現(xiàn)改變，如鼻、肋軟骨彈性下降、氣道的腺體萎縮、胸廓的形態(tài)改變、氣道管壁彈性下降、氣道管腔擴(kuò)張、小氣道萎陷等各種改變［3］，造成了老年性肺氣腫及小氣道阻塞性改變。在這一點(diǎn)病理生理改變上與慢性阻塞性肺疾?。–OPD）有契合點(diǎn)。健康人群肺功能隨增齡而下降，且吸煙患者、有咳嗽咳痰患者肺功能下降更快。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于肺衰老研究多集中于以下幾點(diǎn)：

1.1 與氧化過激的相關(guān)性 肺的上皮細(xì)胞有一層含氧化劑液體可保護(hù)常暴露于空氣中的肺組織。當(dāng)外源性氧化或病理生理改變打破氧化與抗氧化平衡時(shí)，即出現(xiàn)氧化應(yīng)激［4］，如細(xì)胞衰老、凋亡、生殖等生理過程，慢阻肺、肺纖維化、肺癌等疾病都與其有相關(guān)性。機(jī)體氧化應(yīng)激過程常伴有 ROS（氧自由基）的產(chǎn)生，ROS可刺激體內(nèi)炎癥反應(yīng)，使內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌炎癥介質(zhì)增加，大量中性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞聚集從而再次加重氧化，因此氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)互為因果［5］。COPD患者肺、骨骼肌中存在過多的 ROS（氧化應(yīng)激反應(yīng)的證據(jù)）。研究表明 ROS通過 p21誘導(dǎo) DNA損傷灶介導(dǎo)細(xì)胞衰老［6］。另有研究顯示，Nrf2是體內(nèi)重要的內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激通路，其缺失或激活障礙可引起細(xì)胞對(duì)應(yīng)激源的敏感性增高，炎癥修復(fù)過程延長(zhǎng)，其通過誘導(dǎo)各種抗氧化及保護(hù)基因可保護(hù)機(jī)體免受多種呼吸系統(tǒng)疾?。?］。但目前對(duì)于抗氧化僅選取單一靶點(diǎn)或抗氧化劑治療臨床病例觀察，造成了各類試驗(yàn)結(jié)果的前后不一致，其有效性還有爭(zhēng)議。

1.2 與內(nèi)分泌系統(tǒng)的相關(guān)性 糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素、性激素等被認(rèn)為與肺功能、肺損傷及呼吸肌恢復(fù)有關(guān)［8］。老年人和慢阻肺患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感性下降，促進(jìn)了HPA軸（下丘腦-垂體-腎上腺軸） 的激活，糖皮質(zhì)激素的負(fù)反饋?zhàn)饔脺p弱，繼而引起皮質(zhì)醇的增多。此類現(xiàn)象導(dǎo)致了機(jī)體的免疫功能下降，促進(jìn)了炎性反應(yīng)，導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)的重塑。肺部感染時(shí)組織間液的清除主要依靠水通道蛋白1，5，衰老的血管內(nèi)皮細(xì)胞水通道蛋白亞型（水通道蛋白1，5）水平降低，管腔內(nèi)滲透水轉(zhuǎn)運(yùn)減少而引起肺水腫［9］，而給予適量地塞米松可使水通道蛋白的表達(dá)得以恢復(fù)。

1.3 與免疫反應(yīng)的相關(guān)性 隨著機(jī)體衰老，原始 T細(xì)胞減少，胸腺組織逐步被脂肪組織替代，CD4+T細(xì)胞增殖能力降低［10］，而老年人在合并 COPD等慢性肺部疾病又會(huì)進(jìn)一步增加呼吸道感染的機(jī)率，進(jìn)一步消耗CD8+T細(xì)胞的儲(chǔ)備，使老年人的免疫功能下降。老年人肺泡巨噬細(xì)胞功能也在逐步下降，主要表現(xiàn)在 Toll樣受體（TLR）表達(dá)減少、吞噬功能下降、產(chǎn)生一氧化氮能力下降、一些趨化因子和細(xì)胞因子的分泌受損。TLR是巨噬細(xì)胞對(duì)抗原反應(yīng)的關(guān)鍵受體，在維持肺和血管內(nèi)皮的氧化與抗氧化的平衡起到重要作用，老年人肺泡巨噬細(xì)胞功能下降，其 TLR表達(dá)減少，進(jìn)一步促進(jìn)了肺衰老，有研究表明 TLR與 COPD的嚴(yán)重程度相關(guān)［11］。

1.4 與炎性反應(yīng)的相關(guān)性 炎癥是細(xì)胞衰老、機(jī)體老化的陪同反應(yīng)，對(duì)機(jī)體衰老及老化起著推動(dòng)和維持的作用［12］，這是一種慢性的、低程度的炎癥狀態(tài)，可稱之為炎性衰老。肺泡巨噬細(xì)胞不僅起防御功能，更重要的是起著炎性應(yīng)答的作用，老年人肺泡巨噬細(xì)胞功能的下降，吞噬功能也隨之下降，巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)相應(yīng)增多。Abdelmagid SM等［12］發(fā)現(xiàn)，老年哺乳動(dòng)物的循環(huán)促炎癥細(xì)胞因子明顯多于年輕動(dòng)物，且在抑制抗衰老蛋白klotho后的小鼠，其衰老過程加速炎性反應(yīng)升高，這說明了衰老過程伴隨著炎癥失衡，同時(shí)氧化應(yīng)激及免疫反應(yīng)又加速了炎性反應(yīng)。

1.5 端粒、端粒酶 端粒、端粒酶成為現(xiàn)代研究的熱點(diǎn)，現(xiàn)有研究認(rèn)為細(xì)胞的衰老與端粒的長(zhǎng)度相關(guān)，COPD患者外周血的單個(gè)核細(xì)胞的端?？s短，并與其臨床癥狀的嚴(yán)重程度及吸煙史相關(guān)［13］。同時(shí)端粒酶的缺乏或減少又可使IL-6、IL-8、MCP-1、sICAM-1等因子增多，造成了COPD患者的慢性炎癥反應(yīng)，肺氣腫患者的肺中Ⅱ型肺泡細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞P16和P21表達(dá)明顯增加［14］，而細(xì)胞周期的進(jìn)程即由周期依賴性激酶（CKD）及其抑制劑（如P16和P21）調(diào)控，p16和p21的增多，提示細(xì)胞走向衰老。

1.6 抗衰老分子 對(duì)組蛋白去乙?；?SIRT1則被稱為人類長(zhǎng)壽基因，COPD患者及吸煙者外周肺組織細(xì)胞核內(nèi)SIRT1水平顯著降低；SIRT1水平下降促進(jìn)COPD患者內(nèi)皮祖細(xì)胞衰老及功能異常。另有新的研究證據(jù)表明可延長(zhǎng)高等生物體壽限的酶蛋白為 SIRT6，而不是SIRT1［15］。其與抗衰老的關(guān)系主要體現(xiàn)在具有去乙酰化酶的活性。研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可激活SIRT1的表達(dá)來延緩小鼠的肺衰老。淫羊藿苷為中藥淫羊藿的主要有效成分，淫羊藿苷可明顯激活SIRT6的酶活性，且在極低的藥物濃度下也可激活SIRT6的活性，且明顯優(yōu)于對(duì)照組的白藜蘆醇［16］。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為慢阻肺的肺衰老與機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)相關(guān)，循證醫(yī)學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)與衰老相關(guān)的因子，在慢阻肺疾病的進(jìn)展過程中起著一定的作用，針對(duì)抗衰老的干預(yù)措施，目前研究多基于動(dòng)物研究。中醫(yī)學(xué)是祖國(guó)文化的寶庫，中醫(yī)藥在肺衰老方面也有不少研究，包括基于臨床患者的觀察，但多發(fā)表于國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，因此需要我們尋找更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

2 中醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展

中醫(yī)學(xué)源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》對(duì)衰老就有闡述“女子……五七，陽明脈衰，面始焦，發(fā)始?jí)?；六七，三陽脈衰于上，面皆焦，發(fā)始白；七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。丈夫……五八，腎氣衰，發(fā)墮齒槁；六八，陽氣衰竭于上，面焦，發(fā)鬢頒白；七八，肝氣衰，筋不能動(dòng)；八八，天癸竭，精少，腎藏衰，形體皆極，則齒發(fā)去。”描述了人體衰老過程的表現(xiàn)以及衰老的年齡，并與腎及五臟的功能密切相關(guān)。中醫(yī)認(rèn)為腎藏精，主生殖生長(zhǎng)發(fā)育，為人之先天之本。《醫(yī)學(xué)正傳》闡述：“腎氣盛則壽延，腎氣衰則壽夭”，至明代的“命門學(xué)說”，均言明了腎為一身之根本，與衰老密切相關(guān)，是各臟腑的調(diào)控中心。沈自尹等人采取中西醫(yī)結(jié)合理論和方法對(duì)增齡性腎虛衰老進(jìn)行了整合研究發(fā)現(xiàn)，衰老大鼠HPAT軸衰退、免疫系統(tǒng)受損明顯，與腎虛時(shí)的HPAT軸上的相關(guān)基因表達(dá)相符，且經(jīng)過補(bǔ)腎后相關(guān)基因被逆轉(zhuǎn)［17］。

臨床實(shí)驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)經(jīng)過補(bǔ)腎法能改善患者肺功能、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等，如潘露茜等［18］對(duì)70例健康老年人隨機(jī)分組，治療組服用益腎口服液后肺功能得到改善。蔡定芳等［19］對(duì)皮質(zhì)酮 （CORT） 造成下丘腦-垂體-腎上腺-胸腺軸（HPAT）抑制的大鼠模型使用中藥右歸飲灌胃觀察發(fā)現(xiàn)，右歸飲可以有效保護(hù)CORT對(duì)HPAT軸的抑制。右歸飲改善腎虛患者的免疫功能，使循環(huán)免疫復(fù)合物（CIC）水平下降（P＜0.01），淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率（淋轉(zhuǎn)率） 和自然殺傷 （NK） 細(xì)胞活性提 （P＜0.01）。

肺：主氣，司呼吸；《靈樞·經(jīng)脈》所謂：“手太陰氣絕則皮毛焦”，肺主皮毛，肺臟衰老亦會(huì)出現(xiàn)毛發(fā)的衰老。肺主氣，主的是一身之氣，陳修園《醫(yī)學(xué)實(shí)在易》“凡臟腑經(jīng)絡(luò)之氣，皆肺氣自所宣?！狈嗡竞粑?、維持呼吸通暢，決定生命的存亡?！胺螝獾乃ネ?，決定生命的長(zhǎng)短”，肺主氣功能異常，則氣滯痰凝、氣滯血瘀、氣滯食積，導(dǎo)致一系列病理產(chǎn)物生成，加速衰老。同時(shí)肺宣發(fā)調(diào)節(jié)衛(wèi)氣，衛(wèi)氣起著防御的作用，抵御外邪入侵，延緩機(jī)體的衰老。研究顯示呼吸道黏膜與腸道黏膜、生殖道黏膜等各黏膜系統(tǒng)相關(guān)［20］。如補(bǔ)肺湯［21］發(fā)現(xiàn)能減少小鼠肺組織中自由基含量、抑制細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)肺的免疫功能，從而延緩肺組織衰老。

脾為后天之本，“氣血生化之源”，主水谷精微生化，承擔(dān)著化生氣血的重任。飲食的消化和吸收，在胃和小腸內(nèi)進(jìn)行，但必須依賴于脾的運(yùn)化功能，才能被人體利用吸收?！端貑枴贰帮嬋胗谖福我缇珰?，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺”， 脾的運(yùn)化水谷精微功能旺盛，則機(jī)體的消化吸收功能才能健全，才能為化生精、氣、血、津液提供足夠的養(yǎng)料，使臟腑、經(jīng)絡(luò)、四肢百骸，以及筋肉皮毛等組織得到充分的營(yíng)養(yǎng)，而進(jìn)行正常的生理活動(dòng)。脾失運(yùn)化，機(jī)體不能吸收足夠的營(yíng)養(yǎng)，亦會(huì)促進(jìn)衰老。對(duì)益氣健脾中藥黃芪的研究發(fā)現(xiàn)，含黃芪血清的培養(yǎng)基可增加細(xì)胞 SOD活性，減少M(fèi)DA含量與P16的表達(dá)，抑制端?？s短而起到抗衰老作用［22］。全真一氣湯為明清醫(yī)家馮兆張的著名方劑，以健脾益腎、調(diào)補(bǔ)氣血陰陽為法，研究發(fā)現(xiàn)其多糖對(duì) COPD有抗氧化作用，對(duì)COPD大鼠受損的肺組織有較好的保護(hù)作用，臨床發(fā)現(xiàn)使用全真一氣湯亦可改善肺功能［23］。

慢性阻塞性肺疾病已成為全球性問題，而其發(fā)病機(jī)制并不明確，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展已發(fā)現(xiàn)慢阻肺與肺衰老存在一定的聯(lián)系，從抗衰老方向治療慢阻肺不失為一種方法，但具體的靶點(diǎn)方向還值得我們進(jìn)一步研究，這將會(huì)創(chuàng)造一個(gè)全新的領(lǐng)域。