GnRH?α聯(lián)合曼月樂(lè)治療子宮腺肌癥患者的療效及對(duì)血清復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)的影響

張冬雅 郭紅軍 邱海峰

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科（鄭州 450052）

子宮腺肌癥（adenomyosis，AM）是一類常見的婦科疾病，其主要特征為患者子宮肌層出現(xiàn)了異位的子宮內(nèi)膜以及腺體組織，從而導(dǎo)致肌層組織形成異位內(nèi)膜病灶［1］?；颊咧饕R床表現(xiàn)為痛經(jīng)以及月經(jīng)量增加，流行病學(xué)調(diào)查顯示，該病在40歲以上人群高發(fā)，且約70%患者具有較為明顯的臨床癥狀［2］。目前，臨床上治療AM主要分為手術(shù)治療和保守治療2種方式。隨著社會(huì)發(fā)展及醫(yī)學(xué)技術(shù)的提高，更多的女性希望在獲得較好治療效果同時(shí)保留子宮的生理功能從而選擇保守治療［3］。亮丙瑞林屬于一類促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑類藥物（GnRH?α），其在治療AM上具有較高的治療效果，但有研究表明亮丙瑞林具有生物不穩(wěn)定性，因此其用藥方式往往受到一定限制，且其在人體血漿中半衰期較短，因此需要持續(xù)性用藥［4］。曼月樂(lè)屬于新型宮內(nèi)激素緩釋系統(tǒng)的一種，具有作用時(shí)間長(zhǎng)，操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，但也存在著脫落或異位等現(xiàn)象，從而影響治療效果。因此，本研究探討是否可聯(lián)合2種治療方式，綜合兩者優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也能彌補(bǔ)單藥治療的缺陷，從而達(dá)到較好的治療效果。研究表明，血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及MMPs相關(guān)指標(biāo)在復(fù)發(fā)AM患者中呈高表達(dá)，因此具有較高的檢測(cè)意義。目前，臨床上雖有研究報(bào)道GnRH?α聯(lián)合曼月樂(lè)治療對(duì)AM患者臨床療效的影響，但關(guān)于對(duì)患者血清VEGF及MMPs相關(guān)復(fù)發(fā)指標(biāo)水平變化的研究較少。本研究通過(guò)GnRH?α聯(lián)合曼月樂(lè)治療AM，評(píng)價(jià)該種治療方式對(duì)治療效果以及血清VEGF、MMP?2及MMP?9復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)的影響，旨在為臨床治療AM及探討預(yù)后指標(biāo)提供一線依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取我院2016年1月至2017年6月56例AM患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組和對(duì)照組，每組各28例。對(duì)照組平均年齡（39.7±4.4）歲，平均孕次（2.4±1.3）次；觀察組平均年齡（39.4±4.8）歲，平均孕次（2.4±1.2）次。兩組一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。所有患者均符合AM診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］：（1）臨床癥狀：①漸進(jìn)性痛經(jīng)；②月經(jīng)周期前后某一固定時(shí)間點(diǎn)表現(xiàn)為下腹部疼痛、腰骼不適進(jìn)行性加??；③進(jìn)行性加劇的周期性直腸刺激癥狀；④月經(jīng)量異常增多，經(jīng)期較正常期延長(zhǎng)；⑤子宮均勻性增大或局限性隆起，質(zhì)地硬伴壓痛，且經(jīng)期壓痛更甚；⑥子宮峽部或有觸痛性結(jié)節(jié)。（2）B超：表現(xiàn)為子宮增大，且肌層回聲不均勻，B超結(jié)果可見條索狀低回聲或散在點(diǎn)狀強(qiáng)回聲圖像。（3）上皮性卵巢癌抗原（CA125）＞35 U/mL。當(dāng)患者臨床癥狀出現(xiàn)①或②之一，且出現(xiàn)③-⑥癥狀之一及以上，并結(jié)合B超結(jié)果及血清CA125水平檢測(cè)即可診斷為AM。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)［5］：符合AM診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者要求保留子宮，并拒絕手術(shù)；卵巢功能正常；年齡為28～45歲之間；患者及其家屬知情，并簽署知情同意書（以上要求同時(shí)符合納入研究）。排除標(biāo)準(zhǔn)：處于妊娠期或哺乳期；在治療前半年曾接受過(guò)激素治療；對(duì)研究所用藥物不耐受者；卵巢功能損傷者；合并有其他嚴(yán)重性疾病者。

1.3 治療方法觀察組于月經(jīng)第1天皮下注射醋酸亮丙瑞林緩釋微球（北京博恩特，H20093809）3.75 mg/次，每28天注射1次，連續(xù)注射3個(gè)周期，在注射第3針后，于第28天放置曼月樂(lè)（左訣諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)，德國(guó)拜耳藥業(yè)，J20140088）；對(duì)照組于月經(jīng)干凈第3天且無(wú)性生活時(shí)，放置曼月樂(lè)。兩組患者在放置曼月樂(lè)后定期復(fù)查，并進(jìn)行隨訪。

1.4 觀察指標(biāo)治療前、治療后3個(gè)月及6個(gè)月對(duì)患者子宮體積大小、月經(jīng)量以及痛經(jīng)程度進(jìn)行評(píng)估。子宮體積大小采用彩超下測(cè)量子宮3條徑線計(jì)算，計(jì)算公式為體積=0.523×長(zhǎng)徑×前后徑×橫徑。月經(jīng)量評(píng)估采用PBAC法，根據(jù)血染衛(wèi)生巾面積進(jìn)行分級(jí)，面積＜1/3為輕度，記1分；面積在1/3～3/5之間為中度，記5分；面積＞3/5為重度，記20分。記錄每張衛(wèi)生巾的評(píng)分，數(shù)量以及天數(shù)，PBAC評(píng)分越高代表月經(jīng)量越多。采用VAS評(píng)估患者痛經(jīng)程度，0分為無(wú)痛，10分為最痛，患者自行評(píng)分。觀察兩組患者在治療后6個(gè)月脫環(huán)以及陰道不規(guī)則出血情況，并記錄。月經(jīng)量評(píng)估和痛經(jīng)程度評(píng)估等指標(biāo)測(cè)定的研究人員由專人經(jīng)過(guò)培訓(xùn)后負(fù)責(zé)，嚴(yán)格質(zhì)量控制［6］。治療前以及治療后3和6個(gè)月時(shí)采集患者外周靜脈血，離心分離上清液后采用酶聯(lián)免疫試劑盒（上海碧云天生物科技有限公司）對(duì)患者血清VEGF、MMP?2及MMP?9水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，計(jì)量數(shù)據(jù)用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05時(shí)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者子宮體積比較結(jié)果顯示，治療前，兩組子宮體積比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后6個(gè)月，觀察組子宮體積平均水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

2.2 治療前后兩組患者VAS評(píng)分比較治療前，兩組患者VAS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后3及6個(gè)月，觀察組的VAS評(píng)分較對(duì)照組低（P＜0.05）。見表2。

表1 治療前后2組患者子宮體積比較Tab.1 Comparison of the two groups′uterine volume before and after treatment±s

表1 治療前后2組患者子宮體積比較Tab.1 Comparison of the two groups′uterine volume before and after treatment±s

注：a與治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組比較，P＜0.05

組別對(duì)照組觀察組治療前323.34±31.24 323.79±29.88治療后3個(gè)月189.21±20.11a 173.52±14.84a治療后6個(gè)月181.27±11.38a 168.38±12.32ab t值P值0.055 0.956 3.322 0.002 4.067＜0.001

2.3 治療前后兩組患者PBAC評(píng)分比較治療前，兩組患者PBAC評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后6個(gè)月，觀察組PBAC評(píng)分顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

2.4 治療前后兩組患者復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)比較治療前，兩組患者血清VEGF、MMP?2、MMP?9水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后3及6個(gè)月時(shí)，兩組患者血清VEGF、MMP?2及MMP?9水平均顯著下降（P＜0.05），且觀察組血清VEGF、MMP?2及MMP?9水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表2 治療前后兩組患者VAS評(píng)分比較Tab.2 Comparison of VAS score between two groups before and after treatment±s，分

表2 治療前后兩組患者VAS評(píng)分比較Tab.2 Comparison of VAS score between two groups before and after treatment±s，分

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05

組別對(duì)照組觀察組t值P值治療前7.04±0.41 7.01±0.44 0.264 0.793治療后3個(gè)月1.01±0.12a 0.78±0.11ab 7.476＜0.001治療后6個(gè)月1.73±0.07a 1.03±0.11ab 28.409＜0.001

表3 治療前后兩組患者PBAC評(píng)分比較Tab.3 Comparison of PBAC score between two groups before and after treatment±s，分

表3 治療前后兩組患者PBAC評(píng)分比較Tab.3 Comparison of PBAC score between two groups before and after treatment±s，分

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05

組別對(duì)照組觀察組t值P值治療前122.13±11.49 123.34±9.98 0.421 0.676治療后3個(gè)月45.64±2.77a 44.72±2.21a 0.470 0.642治療后6個(gè)月46.93±2.31a 43.28±2.28ab 5.951＜0.001

表4 治療前后2組患者復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of the relapse related index between two groups before and after treatment±s

表4 治療前后2組患者復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of the relapse related index between two groups before and after treatment±s

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05

組別對(duì)照組觀察組t值P值VEGF MMP?2MMP?9治療前114.43±11.28 114.03±9.61 0.148 0.883治療后3個(gè)月71.68±4.22a 55.79±5.31ab 11.603＜0.001治療后6個(gè)月64.60±7.55a 38.50±3.95ab 12.397＜0.001治療前76.51±4.83 75.83±4.92 0.522 0.604治療后3個(gè)月66.23±6.29a 59.53±4.31ab 4.650＜0.001治療后6個(gè)月59.87±2.60a 51.67±2.60ab 12.214＜0.001治療前80.77±5.34 80.72±4.61 0.038 0.970治療后3個(gè)月74.47±3.38a 67.13±2.66ab 9.335＜0.001治療后6個(gè)月69.62±1.82a 61.35±1.81ab 17.049＜0.001

2.5 兩組患者脫環(huán)率和陰道不規(guī)則出血率比較治療后6個(gè)月，脫環(huán)例數(shù)兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后6個(gè)月，對(duì)照組陰道不規(guī)則出血率為26.67%，顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者脫環(huán)率和陰道不規(guī)則出血率比較Tab.5 Comparison of the rate of ring?opening and vaginal irregular bleeding例（%）

2.5 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較結(jié)果顯示，對(duì)照組出現(xiàn)頭暈2例，惡心1例，腹痛1例，乳房痛2例；觀察組乳房痛1例，經(jīng)比較，2組并發(fā)癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表6。

3 討論

曼月樂(lè)一類新型的含有左炔諾孕酮的宮內(nèi)節(jié)育器，在置入患者體內(nèi)后，每天可釋放劑量為20 μg的左炔諾孕酮于宮腔中。其作用機(jī)制主要是通過(guò)在宮腔內(nèi)維持一個(gè)較高的孕激素水平，從而抑制子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜出現(xiàn)暫時(shí)性萎縮，進(jìn)而月經(jīng)量減少，降低痛經(jīng)發(fā)生率。相較于傳統(tǒng)節(jié)育器，曼月樂(lè)這種節(jié)育器直接作用于宮腔，具有更好的治療療效，能有效防止盆腔感染、子宮內(nèi)膜異位，顯著降低宮外孕發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，曼月樂(lè)也會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，表現(xiàn)為初期出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血以及經(jīng)期延長(zhǎng)，但隨著時(shí)間的進(jìn)展，這些癥狀一般在放置后3～6個(gè)月逐漸消失；曼月樂(lè)與其他節(jié)育器一樣，在宮腔較大的子宮中極易出現(xiàn)位移或者脫落，從而影響治療的效果。而AM患者往往都存在子宮增大的癥狀，因此，單純通過(guò)曼月樂(lè)治療AM時(shí)，往往存在一定比例脫環(huán)率。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組患者子宮體積均較正常人群增大，而在治療6個(gè)月后，單純曼月樂(lè)治療AM依舊存在17.86%的脫環(huán)率。亮丙瑞林屬于GnRH?α的一種，研究發(fā)現(xiàn)，亮丙瑞林對(duì)促性腺激素釋放激素受體具有很高的親和力，對(duì)LH和FSH的釋放具有一定的促進(jìn)作用，并可短時(shí)間內(nèi)促使內(nèi)膜異位病灶萎縮，從而減少出血量，并縮小子宮體積，有利于節(jié)育器的固定，降低脫環(huán)率［7］。但GnRH?α同時(shí)也會(huì)消耗大量的垂體促性腺激素釋放激素受體，導(dǎo)致促性腺激素的合成和釋放有所下降，進(jìn)而導(dǎo)致卵巢合成及釋放激素功能有所減退，減少雌激素等的含量。因此，長(zhǎng)時(shí)間注射GnRH?α類藥物，可能導(dǎo)致女性出現(xiàn)經(jīng)期血量減少，甚至出現(xiàn)類似絕經(jīng)的癥狀，此外，還有可能增加女性骨痛、陰道不規(guī)則出血不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，本研究探討通過(guò)結(jié)合2種治療方式，以期既取得較好治療效果，又可減輕患者不良反應(yīng)發(fā)生率。研究結(jié)果顯示，在治療3、6個(gè)月后，相較于治療前，隨著治療的深入患者子宮體積逐漸縮小，且隨著治療的觀察組相較于對(duì)照組，子宮體積更小，且脫環(huán)率更低，這也提示，亮丙瑞林在縮小AM患者子宮體積中具有積極作用。而兩組患者VAS評(píng)分以及PBAC評(píng)分均顯著得到改善，說(shuō)明2種治療方式均可得到較好的治療效果；而觀察組相較于治療組，治療后6個(gè)月時(shí)，觀察組以上三項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明GnRH?α聯(lián)用曼月樂(lè)可有效改善患者痛經(jīng)情況，控制AM病灶的生長(zhǎng)，再次驗(yàn)證了以往研究的結(jié)果。同時(shí)，研究觀察了兩組脫環(huán)以及陰道不規(guī)則出血情況，治療后6個(gè)月時(shí)，觀察組陰道不規(guī)則出血率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），其可能原因?yàn)槁?lián)合治療可維持機(jī)體低雌激素狀態(tài)，抑制血管內(nèi)皮因子的合成，從而抑制子宮壁充血，最終減少陰道不規(guī)則出血發(fā)生率［8］；而低雌孕激素水平還可使內(nèi)膜異位病灶萎縮，縮小宮腔空間，降低脫環(huán)率的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而2組并發(fā)癥發(fā)生率比較，對(duì)照組顯著高于觀察組，提示聯(lián)合治療安全性更高。

表6 2組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較Tab.6 Comparison of the rate of complications between two groups例

VEGF在月經(jīng)周期子宮內(nèi)膜血管構(gòu)建過(guò)程中發(fā)揮重要生理作用，在自分泌和旁分泌的共同作用下，VEGF的含量增高，從而刺激毛細(xì)血管的增生，為異位生成的腺上皮細(xì)胞提供賴以生存的物質(zhì)基礎(chǔ)，促進(jìn)異位內(nèi)膜增生和侵潤(rùn)入盆腔和腹膜內(nèi)組織，形成腹腔的異位灶。近年來(lái)，研究也發(fā)現(xiàn)，脫落的內(nèi)膜細(xì)胞黏附于其他組織并進(jìn)一步種植、生長(zhǎng)需要細(xì)胞外基質(zhì)的降解，MMPs家族在細(xì)胞外基質(zhì)降解中起著關(guān)鍵作用。MMP?2是一類非糖化明膠酶，主要由成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞分泌。內(nèi)異癥患者中其異位內(nèi)膜的間質(zhì)和上皮細(xì)胞中MMP?2水平異常增高。而MMP?2在AM中的作用機(jī)制可能為異位內(nèi)膜中MMP?2異常表達(dá)，促進(jìn)異位內(nèi)膜周圍的基底膜及其他的細(xì)胞外基質(zhì)成分被降解，從而導(dǎo)致子宮肌層間質(zhì)細(xì)胞的連接被破壞，進(jìn)而侵襲子宮肌層及病灶周圍組織，使異位內(nèi)膜在子宮肌層種植及生長(zhǎng)。MMP?9是MMPs家族中相對(duì)分子質(zhì)量最大的一種明膠酶，能降解細(xì)胞外基質(zhì)中Ⅳ型及V型膠原和明膠等主要成分，進(jìn)而刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞額生長(zhǎng)，促進(jìn)新生血管的形成，其還可通過(guò)與整合素的相互活化而加強(qiáng)細(xì)胞間的黏附作用，從而參與子宮內(nèi)膜細(xì)胞的異位黏附、種植、生長(zhǎng)的過(guò)程。因此，AM患者血清VEGF、MMP?2、MMP?9水平的關(guān)注和控制在評(píng)價(jià)疾病復(fù)發(fā)中具有重要的意義［9］。本研究中治療后3個(gè)月及6個(gè)月時(shí)，觀察組血清VEGF、MMP?2及MMP?9水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。說(shuō)明聯(lián)合治療可有效控制異位內(nèi)膜的侵襲，防止復(fù)發(fā)。

綜上所述，GnRH?α聯(lián)合曼月樂(lè)可顯著改善患者痛經(jīng)情況，減少月經(jīng)出血量，并降低并發(fā)癥發(fā)生率，對(duì)復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)的影響更為積極，療效肯定。