腫瘤基底黏膜下吉西他濱溶液擴張輔助1 470 nm激光經(jīng)尿道膀胱腫瘤整塊切除術(shù)治療非肌層浸潤性膀胱癌

楊成林 王尉 肖遠松 聶海波 周五二 張小明 王葵

中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院泌尿外科（廣州 510010）

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，包括非肌層浸潤性膀胱癌（non?muscle?invasive bladder cancer，NMIBC）和肌層浸潤性膀胱癌（muscle?invasive bladder cancer，MIBC）。其中，NMIBC指浸潤膀胱基底層而未浸潤到肌層的膀胱腫瘤，約占膀胱腫瘤的70%～80%［1-2］。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）是目前臨床治療NMIBC的一種主要術(shù)式，但仍存在一些不足，如出現(xiàn)閉孔反射，膀胱穿孔，腫瘤殘留及腫瘤種植等。近年來，激光手術(shù)在膀胱癌手術(shù)治療中得到了應(yīng)用，并取得良好的療效［3-9］。目前研究表明術(shù)中黏膜下注射化療藥物對于治療NMIBC具有一定的優(yōu)勢［10-14］。本研究通過將腫瘤基底黏膜下吉西他濱溶液擴張輔助1 470 nm激光經(jīng)尿道腫瘤整塊切除術(shù)與傳統(tǒng)的TURBT治療NMIBC的臨床療效進行回顧性分析，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究納入標準：（1）經(jīng)術(shù)前CT、膀胱鏡檢查及活檢病理、術(shù)后手術(shù)標本病理診斷為非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌，為初發(fā)腫瘤，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移；（2）所行手術(shù)方式為腫瘤基底黏膜下吉西他濱溶液擴張輔助1 470 nm激光經(jīng)尿道腫瘤整塊切除術(shù)或者經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)，術(shù)后均行吉西他濱灌注化療；（3）臨床及隨訪資料完整。排除標準：（1）合并嚴重的心、肝、腎等臟器功能障礙及精神失常；（2）患有除膀胱癌外其他腫瘤性疾病。

2014年8月至2016年2月我院收治符合納入和排除標準的患者62例，其中行腫瘤基底黏膜下吉西他濱溶液擴張輔助1 470 nm激光經(jīng)尿道腫瘤整塊切除術(shù)組（觀察組）30例，行經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)組（對照組）32例。對兩組患者一般資料進行比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data in two groups

1.2 手術(shù)方法兩組患者均行腰硬聯(lián)合阻滯麻醉，取截石位。觀察組：使用武漢奇致激光技術(shù)有限公司生產(chǎn)的1470半導(dǎo)體激光手術(shù)系統(tǒng)，激光功率調(diào)整為60～80 W，沖洗液為0.9%氯化鈉溶液。經(jīng)尿道置入膀胱鏡，于監(jiān)視器下鏡檢膀胱各壁，觀察腫瘤的位置、數(shù)量、大小、形態(tài)及與輸尿管開口的距離等（圖1A）。在腫瘤蒂部0.5～1 cm處應(yīng)用自制黏膜下注射長針注射吉西他濱溶液至膀胱基底黏膜下層，形成化療溶液水墊，呈丘狀隆起，使腫瘤基底上抬（圖1B）。隨后經(jīng)操作孔置入1 470 nm激光光纖，利用光纖頭部的紅色瞄準光點進行定位操作，于腫瘤基底邊緣0.5～1 cm處行淺層汽化或電灼標記出切除范圍（圖1C）。然后應(yīng)用直出1 470 nm激光切開膀胱腫瘤基底與膀胱肌層的平面，直至完整地將腫瘤由肌層整塊切除，再用激光燒灼瘤體周圍2 cm以內(nèi)的正常膀胱黏膜組織（圖1D），檢查無活動性出血后，將腫瘤組織沖洗出膀胱，將標本送病理檢查。

對照組：使用STORZ等離子電切鏡，電切功率為160 W，電凝功率為80 W，沖洗液為0.9%氯化鈉溶液。經(jīng)尿道置入膀胱鏡，于監(jiān)視器下鏡檢膀胱各壁，觀察腫瘤的位置、數(shù)量、大小、形態(tài)及與輸尿管開口的距離等。先在腫瘤根部電凝，再逐層電切腫瘤組織，由淺入深，深度達顯露清晰肌層纖維組織，同時電凝止血。待腫瘤切除，再電凝瘤體周圍2 cm以內(nèi)的正常膀胱黏膜組織，同時行創(chuàng)緣及創(chuàng)面基底區(qū)活檢，檢查無活動性出血后，將腫瘤組織沖洗出膀胱，將標本送病理檢查。

1.3 術(shù)后處理兩組患者術(shù)后治療方法相同，手術(shù)結(jié)束后留置F18～F22Foley三腔導(dǎo)尿管。術(shù)后即刻對患者行膀胱灌注化療。采用吉西他濱1.0 g+0.9%氯化鈉注射液50 mL灌注1次，留置30 min后持續(xù)膀胱沖洗。以后每周1次，每次2 h，連續(xù)8周，而后每個月1次，連續(xù)10次，至少持續(xù)1年。

圖1 膀胱腫瘤基底黏膜下吉西他濱溶液擴張輔助1 470nm激光整塊切除術(shù)治療NMIBC術(shù)中情況Fig.1 1 470 nm laser en bloc transurethral resection of bladder tumor combined with tumor submucosal injection of Gemcitabine for the treatment of non?muscle invasive bladder cancer

1.4 觀察指標對患者臨床資料進行整理分析，比較觀察兩組手術(shù)時間，發(fā)生閉孔神經(jīng)反射的例數(shù)、膀胱穿孔的例數(shù)，持續(xù)性膀胱沖洗的時間，留置尿管時間，術(shù)后住院時間。所有患者術(shù)后均進行為期1.5年隨訪，常規(guī)每3個月隨訪1次，復(fù)查血、尿常規(guī)和肝、腎功能和膀胱鏡等，若復(fù)查時發(fā)現(xiàn)可疑或復(fù)發(fā)病變，即膀胱鏡下取活檢病理檢查及行CT盆腔檢查以明確有無術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)及腫瘤惡性程度進展情況。術(shù)后第6個月采用行為量表手冊中生活質(zhì)量綜合評定問卷（Generic Quality of Life Inventory?74，GQOL?74）（2005 版）［15］對兩組患者生活質(zhì)量進行評價。GQOL?74共計74個條目，包括軀體功能、心理功能、社會功能、物質(zhì)生活4個維度，每個維度包括不同的因子，共20個因子，均已正向記分的結(jié)果分析，即評分越高，生存質(zhì)量越好。

1.5 統(tǒng)計學方法采用SPSS 20.0軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以表示。計量資料采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗；以手術(shù)時間為起始時間，腫瘤復(fù)發(fā)為終點事件，計算無腫瘤復(fù)發(fā)率；以手術(shù)時間為起始時間，腫瘤復(fù)發(fā)后病理活檢級別升高為終點事件，計算無腫瘤復(fù)發(fā)進展率，繪制Kaplan?Meier曲線并行l(wèi)og?rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者手術(shù)情況比較觀察組與對照組手術(shù)時間、膀胱穿孔發(fā)生率相比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組膀胱沖洗時間、留置尿管時間及術(shù)后住院時間均明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者手術(shù)情況比較Tab.2 Comparison of operation conditions in two groups ±s

表2 兩組患者手術(shù)情況比較Tab.2 Comparison of operation conditions in two groups ±s

注：*Fisher′s Exact Test

組別觀察組對照組t值P值n 30 32手術(shù)時間（min）35.40±5.44 32.97±6.69 1.563 0.123閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率［例（%）］0 6（18.8）膀胱穿孔發(fā)生率［例（%）］0 3（9.4）0.024*0.238*膀胱沖洗時間（d）0.81±0.41 1.85±0.75-6.849＜0.001留置尿管時間（d）3.93±0.91 5.16±0.90-5.312＜0.001住院時間（d）5.13±0.94 6.19±0.90-4.529＜0.001

2.2 兩組患者腫瘤復(fù)發(fā)情況比較0.5、1、1.5年無腫瘤復(fù)發(fā)率觀察組分別為：96.7%（29/30）、93.3%（28/30）、90.0%（27/30）；對照組分別為：87.5%（28/32）、75.0%（24/32）、68.8%（22/32），觀察組優(yōu)于對照組（log?rank χ2=4.118，P=0.042）；0.5、1、1.5年無腫瘤復(fù)發(fā)率觀察組分別為：96.7%（29/30）、96.7%（29/30）、93.3%（28/30），對照組分別為：93.8%（30/32）、84.4%（27/32）、81.3%（26/32），觀察組與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義（log?rank χ2=1.954，P=0.162）；兩組術(shù)后無腫瘤復(fù)發(fā)率及無腫瘤復(fù)發(fā)進展率的Kaplan?Meier曲線見圖2。

2.3 兩組患者治療后生存質(zhì)量比較治療6個月后患者的軀體功能、心理功能、社會功能、物質(zhì)生活四個維度的評分，觀察組與對照組相比，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

3 討論

圖2 兩組患者生存曲線比較Fig.2 Survival curve comparison in two groups

表3 兩組患者采用生存質(zhì)量評分結(jié)果比較Tab.3 Comparison of quality of life score in two groups x±s

NMIBC，既往稱為淺表性膀胱癌，占初發(fā)的膀胱腫瘤的70%，其中Ta占70%，T1占20%，Tis占10%，其主要特點是腫瘤具有多發(fā)病灶及術(shù)后復(fù)發(fā)率高［1］。TURBT術(shù)是治療NMIBC的主要方法，其理想的治療目標是切除肉眼所見的全部腫瘤，同時提供完整的腫瘤組織進行準確的病理分級和分期，以利于對患者進行后續(xù)的治療和預(yù)后評估［16］。隨著TURBT術(shù)在臨床的應(yīng)用，據(jù)國內(nèi)外文獻報道，首次電切術(shù)后腫瘤的殘余率可達33.8%～36%［2，17］；TURBT 術(shù)后 3～5年內(nèi)腫瘤的復(fù)發(fā)率高達50%～70%，16%～25%的復(fù)發(fā)患者的腫瘤組織病理學分級升高，約10%的患者進展為MIBC［18］。TURBT術(shù)治療NMIBC的主要局限有：（1）由于高頻電流的電場效應(yīng)，對膀胱側(cè)壁腫瘤切除時容易誘發(fā)閉孔神經(jīng)反射，嚴重者可導(dǎo)致膀胱穿孔，出現(xiàn)相應(yīng)的并發(fā)癥；（2）由于TURBT術(shù)高頻電流的影響，對于安裝支架植入或者心臟起搏器的患者，術(shù)中可引起心臟并發(fā)癥；（3）由于術(shù)者擔心TURBT術(shù)中誘發(fā)閉孔神經(jīng)反射和出現(xiàn)膀胱穿孔而不敢進行深層次的腫瘤切除，或者傳統(tǒng)電切環(huán)切除深度不易掌握，導(dǎo)致切除腫瘤的范圍和深度不夠，出現(xiàn)腫瘤殘留；（4）TURBT術(shù)中大量的腫瘤細胞脫落并在膀胱內(nèi)播散，增加腫瘤種植的可能；（5）由于TURBT術(shù)電切技術(shù)或者送檢標本質(zhì)量可致低估病理分期，影響術(shù)后的進一步治療和預(yù)后評估。

隨著激光技術(shù)的不斷成熟和發(fā)展，鈥激光、綠激光、2 μm激光和1 470 nm激光等在NMIBC的治療中逐漸得到應(yīng)用［4-9］。其中，1 470 nm半導(dǎo)體激光是一種波長為1 470 nm的近紅外激光，輸出功率范圍可設(shè)置30～150 W，具有“側(cè)向輸出”、“弧形輸出”及“直向輸出”三種輸出模式。1 470 nm激光可選擇性地被水和血紅蛋白吸收，因為其具有較強的組織吸收率和較淺的組織穿透力，可進行高精度的切割、凝固與汽化，使其具備非常好的組織消融和止血能力［19-21］。1 470 nm激光，與鈥激光相比，具有更好的止血能力；與綠激光相比，具有更高的汽化效率；與2 μm激光相比，操作控制更容易，可避免因汽化過深而導(dǎo)致膀胱穿孔［22］。近年來，更多的學者意識到黏膜下注射對于治療NMIBC具有一定的優(yōu)勢［10-12］。既往研究表明，經(jīng)尿道等離子膀胱腫瘤切除術(shù)中經(jīng)膀胱黏膜下多點注射吉西他濱或者經(jīng)尿道綠激光汽化聯(lián)合術(shù)中黏膜下多點注射吉西他濱治療非肌層浸潤性膀胱癌，都取得較好的療效［13-14］。吉西他濱是一種新型抗癌藥物，屬脫氧胞苷類似物，其代謝產(chǎn)物與腫瘤細胞的DNA結(jié)合從而抑制腫瘤細胞DNA的合成與復(fù)制達到抗腫瘤的作用。膀胱黏膜下注射吉西他濱溶液，可取得區(qū)域性化療作用，不僅可以殺傷膀胱黏膜上皮殘留的癌細胞，還對周圍淋巴引流區(qū)域內(nèi)的癌細胞亦有殺傷或抑制作用，同時還能使膀胱產(chǎn)生短期的無菌性化學炎癥，引起組織充血、滲出，起到殺滅癌細胞、抑制腫瘤再生、降低腫瘤復(fù)發(fā)的作用。另外，吉西他濱的相對分子量較大，膀胱黏膜吸收少，毒副作用較小。

本研究采用腫瘤基底黏膜下吉西他濱溶液擴張輔助1 470 nm激光經(jīng)尿道腫瘤整塊切除術(shù)治療NMIBC。結(jié)果顯示，在術(shù)中閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率、術(shù)后膀胱沖洗時間、術(shù)后留置尿管時間、住院時間、腫瘤無復(fù)發(fā)生存率方面，觀察組均優(yōu)于對照組（P＜ 0.05），與李功成等［9］的報道一致。另外，觀察組手術(shù)時間、術(shù)中膀胱穿孔發(fā)生率和治療6個月后的軀體功能、心理功能、社會功能、物質(zhì)生活四個維度的評分，與對照組相比，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可見腫瘤基底黏膜下吉西他濱溶液擴張輔助1 470 nm激光經(jīng)尿道腫瘤整塊切除術(shù)是治療NMIBC的一種安全有效術(shù)式?，F(xiàn)總結(jié)該術(shù)式的手術(shù)要點及體會，如下：（1）膀胱腫瘤基底黏膜下吉西他濱溶液擴張：在腫瘤蒂部0.5～1 cm處應(yīng)用自制黏膜下注射長針注射吉西他濱溶液至膀胱基底黏膜下層，形成化療溶液水墊，使腫瘤基底上抬，一方面可起到區(qū)域性化療的作用，另一方面有利于后續(xù)1 470 nm激光對膀胱腫瘤進行整塊切除；（2）標記腫瘤切除的范圍：利用光纖頭部的紅色瞄準光點對腫瘤基底邊緣0.5～1 cm處行淺層汽化或電灼標記出切除范圍，防止出現(xiàn)腫瘤殘留；（3）腫瘤整塊切除：可根據(jù)術(shù)中具體情況調(diào)節(jié)激光的功率進行切割，同時鈍銳性逐層切割黏膜下層、肌層甚至達膀胱漿膜層，實現(xiàn)腫瘤整塊切除，同時可阻斷腫瘤基底血管，降低TURBT術(shù)因碎片式切除腫瘤造成過度擠壓腫瘤、腫瘤完整性破壞所致腫瘤種植復(fù)發(fā)的風險；（4）可取得完整的腫瘤標本：整塊切除的腫瘤標本結(jié)構(gòu)層次清晰，包括部分肌層組織，更有利于病理學分級，指導(dǎo)后續(xù)的治療和預(yù)后評估；（5）不存在高頻電流的刺激：相比于傳統(tǒng)的TURBT術(shù)，術(shù)者不用擔心誘發(fā)閉孔神經(jīng)反射而導(dǎo)致膀胱穿孔，更有利于切盡腫瘤，防止腫瘤殘存，降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)；另外，對于安裝支架植入或者心臟起搏器的患者，術(shù)中不用擔心因為電流引起心臟并發(fā)癥；（6）有效減少出血：1 470 nm激光可使切割的組織快速形成凝固層，封閉血管，止血效果好，與TURBT術(shù)相比，可減少術(shù)后膀胱沖洗時間、尿管留置時間和提高術(shù)后膀胱灌注效果。