阿爾茨海默病早期診斷研究進(jìn)展

孫夢(mèng)莎 顧鳴敏

阿爾茨海默?。ˋD）是老年人群最常見(jiàn)的神經(jīng)變性病，隨著人口老齡化的加劇，其發(fā)病率逐年升高。根據(jù)《2009年世界阿爾茨海默病報(bào)告》數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)截至2030年全球阿爾茨海默病患者將達(dá)65.70×106例，截至2050年將達(dá)115.40×106例，尤其在中低收入國(guó)家的增長(zhǎng)速度更快。絕大多數(shù)患者未接受正規(guī)檢查和診斷，因此未得到治療，其中缺乏有效檢測(cè)方法是最大障礙。迄今尚未發(fā)現(xiàn)一種足夠準(zhǔn)確的方法可以早期診斷并預(yù)測(cè)癡呆。

我國(guó)主要采用簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）進(jìn)行阿爾茨海默病早期篩查，但篩查出的患者多已進(jìn)展至中至重度癥狀，較短時(shí)間內(nèi)即出現(xiàn)認(rèn)知功能明顯減退。美國(guó)最新的阿爾茨海默病診斷標(biāo)準(zhǔn)指出，阿爾茨海默病是包括輕度認(rèn)知損害（MCI）在內(nèi)的連續(xù)病程，并強(qiáng)調(diào)生物學(xué)標(biāo)志物可以用于診斷阿爾茨海默病。病程中出現(xiàn)神經(jīng)退行性變和早期臨床癥狀即可診斷為輕度認(rèn)知損害，由于阿爾茨海默病時(shí)期的50%病理改變?cè)谳p度認(rèn)知損害時(shí)期即已發(fā)生，因此，生物學(xué)標(biāo)志物可能診斷疾病并預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展。

阿爾茨海默病包括病理生理學(xué)階段和臨床階段，且病理改變開(kāi)始時(shí)間較臨床癥狀出現(xiàn)時(shí)間約早10年甚至更長(zhǎng)。一項(xiàng)針對(duì)早發(fā)型阿爾茨海默病的橫斷面研究顯示，預(yù)期臨床癥狀出現(xiàn)前25年腦脊液β-淀粉樣蛋白42（Aβ42）水平即開(kāi)始下降；預(yù)期臨床癥狀出現(xiàn)前15年腦脊液tau蛋白水平升高，11C-匹茲堡復(fù)合物 B（11C-PIB）PET 可檢測(cè)到腦組織 Aβ 沉積，腦萎縮加速；預(yù)期臨床癥狀出現(xiàn)前10年出現(xiàn)腦組織葡萄糖 低代謝和情景記憶障礙。本文總結(jié)阿爾茨海默病早期檢測(cè)與診斷方法，主要從阿爾茨海默病基因突變分析、影像學(xué)和生物學(xué)標(biāo)志物測(cè)定如外周血和腦脊液檢測(cè)等方面進(jìn)行概述。

一、基因突變分析

近10年來(lái)，阿爾茨海默病遺傳學(xué)和基因組學(xué)研究取得重大突破。研究顯示，常染色體顯性遺傳性家族性阿爾茨海默?。‵AD）僅占全部阿爾茨海默病的小部分，而占絕大部分的散發(fā)性阿爾茨海默病是多種易感基因共同作用的結(jié)果。無(wú)癡呆人群也可以檢測(cè)到易感基因位點(diǎn)，易感基因可能在疾病早期即已發(fā)揮作用，且疾病晚期在認(rèn)知損害方面具有更高的易感性。盡管對(duì)于攜帶者而言，單一易感基因的作用較小，但全基因組中多種易感等位基因累加則使個(gè)體處于高危狀態(tài)。評(píng)價(jià)總遺傳風(fēng)險(xiǎn)與阿爾茨海默病前期臨床和影像學(xué)表現(xiàn)相關(guān)性的研究顯示，多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分有助于鑒別診斷和預(yù)測(cè)阿爾茨海默病患病風(fēng)險(xiǎn)人群。除4種已確定的阿爾茨海默病相關(guān)基因外，近年采用全基因組相關(guān)性研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)新的基因位點(diǎn)，可能成為疾病診斷的生物學(xué)標(biāo)志物。

1.APP、PS-1、PS-2、ApoE等Aβ 代謝相關(guān)基因既往研究顯示，β-淀粉樣前體蛋白（APP）、早老素1（PS-1）、早老素2（PS-2）基因 突變可以導(dǎo)致早發(fā)性阿爾茨海默?。‥OAD），而載脂蛋白E（ApoE）基因與晚發(fā)性阿爾茨海默?。↙OAD）相關(guān)。APP、PS-1、PS-2基因突變導(dǎo)致Aβ 生成并沉積，ApoE基因參與脂質(zhì)運(yùn)輸，影響Aβ 清除，其中，ApoEε4等位基因與阿爾茨海默病密切相關(guān)，其頻率在晚發(fā)性阿爾茨海默病患者中明顯升高。簇集素（CLU）基因與ApoE基因相 似，參與Aβ 構(gòu)型轉(zhuǎn)變，抑制其沉 積。α2 巨球蛋白（A2M）基因通過(guò)結(jié)合Aβ 以減少其沉積，其突變時(shí)減慢Aβ 清除速度。研究顯示，A2M基因第2 外顯子缺失可以使阿爾茨海默病患病風(fēng)險(xiǎn)增加數(shù)倍。因此，進(jìn)行上述基因檢測(cè)可以早期預(yù)測(cè)阿爾茨海默病。

2.Tau、PIN1等tau 蛋白相關(guān)基因Tau 蛋白是微管相關(guān)蛋白（MAP），其翻譯后修飾異常與阿爾茨海默病發(fā)病有關(guān)，過(guò)磷酸化表達(dá)可以降低其與微管的親和力，導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs）形成。盡管尚未確定tau基因突變與早發(fā)性阿爾茨海默病的關(guān)系，但是確定其可以導(dǎo)致一系列晚發(fā)性阿爾茨海默病。絕大多數(shù)tau基因錯(cuò)義突變可以降低tau蛋白與微管的親和力，尤其是第10外顯子突變，其次是第9 和12 外顯子，而第13 外顯子突變的影響較??；尚有一些錯(cuò)義突變可以直接刺激tau蛋白形成纖維絲。因此對(duì)上述基因突變進(jìn)行早期檢測(cè)和干預(yù)，可以減少神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞變性以及阿爾茨海默病的發(fā)病。此外，肽基脯氨?；?lè)串悩?gòu)酶（PPIase）可以特異性調(diào)節(jié)某些磷酸化蛋白構(gòu)象變化，而阿爾茨海默病患者發(fā)生PPIase 蛋白氧化抑制，從而無(wú)法調(diào)節(jié)過(guò)磷酸化的tau 蛋白構(gòu)象，使其恢復(fù)生物學(xué)功能。研究顯示，PIN1基因多態(tài)性加速神經(jīng)退行性變和臨床病程，其中-842C＞G 單核苷酸多態(tài)性（SNP）參與輕度認(rèn)知損害到阿爾茨海默病的轉(zhuǎn)變，對(duì)早期診斷阿爾茨海默病具有一定意義。

3.CR1、CD33等免疫應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)基因當(dāng)細(xì)胞外積聚Aβ 時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行吞噬，同時(shí)觸發(fā)炎癥反應(yīng)過(guò)程，啟動(dòng)自身免疫應(yīng)激反應(yīng)。補(bǔ)體系統(tǒng)長(zhǎng)期激活和炎癥反應(yīng)與阿爾茨海默病的神經(jīng)病理學(xué)過(guò)程有關(guān)，全基因組相關(guān)性研究顯示，補(bǔ)體受體1（CR1）基因多態(tài)性與晚發(fā)性阿爾茨海默病相關(guān)；阿爾茨海默病患者發(fā)生小膠質(zhì)細(xì)胞TYRO 蛋白酪氨酸激酶結(jié)合蛋白（TYROBP）和髓樣細(xì)胞觸發(fā)性受體2（TREM2）基因突變，突變的TREM2基因和表達(dá)上調(diào)的CD33基因可以抑制Aβ 清除，從而增加阿爾茨海默病患病風(fēng)險(xiǎn)。

4.其他阿爾茨海默病相關(guān)基因多態(tài)性研究顯示，亦有一些基因多態(tài)性與阿爾茨海默病的患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，例如，位于第12 號(hào)染色體的低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（LRP1）基因是阿爾茨海默病的危險(xiǎn)因素，可以調(diào)節(jié)ApoE 相關(guān)軸突生長(zhǎng)和APP相關(guān)神經(jīng)元代謝，增加Aβ 生成和延緩Aβ 清除；腫瘤壞死因子-α（TNF- α）和前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合成酶2（PTGS2）基因通過(guò)炎癥反應(yīng)以增加阿爾茨海默病患病風(fēng)險(xiǎn)。Meta 分析顯示，白細(xì)胞介素（IL）基因多態(tài)性與阿爾茨海默病患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

晚近出現(xiàn)很多關(guān)于阿爾茨海默病患病風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)的研究報(bào)道，這些基因檢測(cè)對(duì)早期診斷和預(yù)測(cè)阿爾茨海默病發(fā)生與發(fā)展有一定作用。

二、影像學(xué)檢查

影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展對(duì)阿爾茨海默病的診斷與預(yù)后判斷具有重要意義。目前臨床最常用的影像學(xué)方法主要是MRI 和PET。

1.MRI 檢查 MRI 是在外加磁場(chǎng)作用下激發(fā)人體內(nèi)氫原子核吸收能量而產(chǎn)生躍遷，射頻（RF）脈沖停止后由于不同內(nèi)部結(jié)構(gòu)產(chǎn)生不同衰減而發(fā)射特定頻率信號(hào)，經(jīng)儀器接收后處理繪制出內(nèi)部結(jié)構(gòu)圖像的影像學(xué)技術(shù)。MRI 對(duì)軟組織具有較好的分辨力，可以檢測(cè)出阿爾茨海默病患者腦萎縮如腦室擴(kuò)大、腦溝增寬等。研究顯示，輕度認(rèn)知損害進(jìn)展至阿爾茨海默病的過(guò)程中出現(xiàn)胼胝體萎縮，且女性輕度認(rèn)知損害進(jìn)展期胼胝體萎縮速度快于輕度認(rèn)知損害非進(jìn)展期，因此，胼胝體萎縮可能成為預(yù)測(cè)輕度認(rèn)知損害進(jìn)展至阿爾茨海默病的標(biāo)記，尤其是女性患者。神經(jīng)病理學(xué)和結(jié)構(gòu)性MRI（sMRI）研究顯示，內(nèi)側(cè)顳葉是阿爾茨海默病最早受累腦區(qū)，且輕度認(rèn)知損害期即檢出海馬和內(nèi)嗅皮質(zhì)（EC）體積縮小，海馬旁回體積稍縮??；此外，外側(cè)顳葉萎縮也可能預(yù)測(cè)輕度認(rèn)知損害進(jìn)展至阿爾茨海默病。胼胝體、杏仁體、海馬等不同部位變化和變化速度可以用來(lái)鑒別阿爾茨海默病與其他神經(jīng)變性病及其病程階段。擴(kuò)散張量成像（DTI）是在MRI 基礎(chǔ)上施加多方向擴(kuò)散敏感梯度而獲得圖像的技術(shù)，對(duì)腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變十分敏感。研究顯示，DTI 可以鑒別診斷阿爾茨海默病患者、輕度認(rèn)知損害患者與正常人群；阿爾茨海默病和輕度認(rèn)知損害患者胼胝體和扣帶回部分各向異性（FA）值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以作為早期診斷阿爾茨海默病和評(píng)價(jià)病程進(jìn)展的指標(biāo)。fMRI 可以檢測(cè)神經(jīng)功能連接改變，研究顯示，額葉、頂葉、扣帶回和內(nèi)側(cè)顳葉功能連接改變可以早期識(shí)別輕度認(rèn)知損害。

2.PET 顯像 PET 顯像是利用同位素示蹤原理，顯示示蹤劑分布和變化的一項(xiàng)功能成像技術(shù)。近年來(lái)，PET 顯像預(yù)測(cè)輕度認(rèn)知損害進(jìn)展至阿爾茨海默病業(yè)已成為研究熱點(diǎn)，主要有18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET 和Aβ-PET。（1）18F-FDG PET：阿爾茨海默病患者腦組織葡萄糖 代謝變化的最早證據(jù)來(lái)自1983年de Leon 等的研究，他們采用18F-FDG PET 檢測(cè)腦組織葡萄糖代謝率，并認(rèn)為葡萄糖代謝率與認(rèn)知功能相關(guān)。后續(xù)研究顯示，阿爾茨海默病輕中度階段顳頂葉、后扣帶回和楔前葉葡萄糖代謝降低；進(jìn)展期額葉葡萄糖代謝降低；阿爾茨海默病患者腦組織葡萄糖代謝降低區(qū)域主要集中于腦橋、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)（SMC）、初級(jí)視覺(jué)皮質(zhì)、基底節(jié)、丘腦和小腦，與其他類(lèi)型癡呆有所不同。因此提出，18F-FDG PET 顯示的內(nèi)側(cè)顳葉葡萄糖低代謝是診斷輕度認(rèn)知損害敏感性和特異性較高的方法。但是由于既往18F-FDG PET 研究缺乏標(biāo)準(zhǔn)化診斷程序，目前證據(jù)不支持其作為輕度認(rèn)知損害患者的常規(guī)臨床檢測(cè)項(xiàng)目，因此，將18F-FDG PET診斷程序標(biāo)準(zhǔn)化是前提。（2）Aβ- PET：是一項(xiàng)與Aβ 結(jié)合的示蹤劑成像技術(shù)。一項(xiàng)關(guān)于正常老年人群的生物學(xué)標(biāo)志物研究顯示，Aβ 沉積與腦結(jié)構(gòu)和神經(jīng)功能改變有關(guān)，且與輕度認(rèn)知損害或阿爾茨海默病的病理改變相一致。一項(xiàng)11C-PIB PET 研究顯示，存在Aβ 沉積的51 例輕度認(rèn)知損害患者中29 例（56.86%）進(jìn)展至阿爾茨海默病，而無(wú)Aβ 沉積的17 例輕度認(rèn)知損害患者中1 例（5.88%）進(jìn)展至阿爾茨海默病；75～89 歲存在Aβ 沉積的輕度認(rèn)知損害患者若已出現(xiàn)情景記憶障礙，其從輕度認(rèn)知損害進(jìn)展至阿爾茨海默病的概率上升至80%。腦組織Aβ 沉積是阿爾茨海默病發(fā)病的標(biāo)記，其在無(wú)癥狀階段即已對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生影響，先于腦組織葡萄糖代謝改變；至疾病中后期，葡萄糖代謝降低更加顯著，與進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。因此，Aβ-PET 適用于阿爾茨海默病的早期診斷，而18F-FDG PET 適用于病程進(jìn)展的監(jiān)測(cè)。一項(xiàng)研究比較18F-FDG PET、11C-PIBPET 與MRI在輕度認(rèn)知損害進(jìn)展至阿爾茨海默病的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示，MRI 的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度最高，為67%；且三者任意組合中MRI 聯(lián)合11C-PIB PET的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性最高，為 76%；而11C-PIB PET 的敏感性最高，18F-FDG PET 最低?？傊ㄟ^(guò)各種PET 顯像技術(shù)的聯(lián)合以實(shí)現(xiàn)阿爾茨海默病的早期診斷是可行的。目前，大多數(shù)PET 顯像研究均針對(duì)Aβ 沉積特征，示蹤劑還包括18F-Florbetaben、18F- Flutemetamol 和18F-Florbetapir。期待越來(lái)越多針對(duì)神經(jīng)退行性變、神經(jīng)炎癥反應(yīng)和神經(jīng)遞質(zhì)傳遞障礙的影像學(xué)研究出現(xiàn)。

三、生物學(xué)標(biāo)志物

阿爾茨海默病的病理改變并不局限于腦組織，其他組織中也可以觀察到相關(guān)分子病理改變。生物學(xué)標(biāo)志物可以提高早期診斷的準(zhǔn)確性，主要包括外周血、腦脊液和尿液生物學(xué)標(biāo)志物。

1.Aβ 和tau 蛋白測(cè)定 目前的腦脊液生物學(xué)標(biāo)志物有較高的準(zhǔn)確性，如腦脊液總tau 蛋白（t-tau）、磷酸化tau 蛋白（p-tau）升高和Aβ42降低是早期鑒別診斷阿爾茨海默病與其他癡呆的有效生物學(xué)標(biāo)志物。研究顯示，阿爾茨海默病患者腦脊液檢查較Aβ-PET 更早檢出Aβ 沉積。Palmqvist 等發(fā)現(xiàn)，腦脊液Aβ水平異常患者腦組織Aβ 沉積速度與腦脊液和Aβ-PET 均異?；颊呦嘟悄X脊液和Aβ-PET 均正?；颊叩? 倍以上，且腦脊液和Aβ-PET 均異?；颊咴诤ｑR結(jié)構(gòu)方面的惡化更嚴(yán)重，提示其更接近阿爾茨海默病，故腦脊液生物學(xué)標(biāo)志物可以更好地早期診斷阿爾茨海默病。多項(xiàng)研究比較輕度認(rèn)知損害進(jìn)展期與穩(wěn)定期患者腦脊液tau 蛋白和Aβ42表達(dá)變化，其結(jié)果顯示，輕度認(rèn)知損害進(jìn)展期患者腦脊液tau 蛋白顯著升高，Aβ42顯著下降。Olsson 等認(rèn)為，腦脊液t-tau 蛋白、p-tau 蛋白和Aβ42可以較好地區(qū)分阿爾茨海默病患者與正常對(duì)照者以及輕度認(rèn)知損害進(jìn)展期與穩(wěn)定期，血漿t-tau 蛋白可以較好地區(qū)分阿爾茨海默病患者與正常對(duì)照者。阿爾茨海默病患者血小板中不同類(lèi)型tau 蛋白比例與正常對(duì)照者不同，故血小板tau 蛋白水平也可能成為阿爾茨海默病早期診斷的生物學(xué)標(biāo)志物。血小板APP 異構(gòu)體蛋白表達(dá)變化與阿爾茨海默病相關(guān)，阿爾茨海默病患者高相對(duì)分子質(zhì)量APP 異構(gòu)體/低相對(duì)分子質(zhì)量APP 異構(gòu)體比值下降，且下降程度與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，有較好敏感性和特異性。

2.免疫炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)因子測(cè)定 免疫炎癥相關(guān)因子在阿爾茨海默病發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮重要作用，包括白細(xì)胞介素家族、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）家族和腫瘤壞死因子（TNF）家族等。有研究顯示，阿爾茨海默病患者腦脊液TGF-β 水平升高，而IL-6、IL-1β 和TNF-α 無(wú)明顯變化；阿爾茨海默病患者外周血IL-6、IL-1β、IL-12、IL-18、TGF-β和TNF-α 水平升高，而IL-4、IL-8、IL-10、干擾素-γ（INF-γ）和C-反應(yīng)蛋白（CRP）無(wú)明顯變化。近年有研究顯示，腦脊液免疫炎癥相關(guān)神經(jīng)顆粒素和幾丁質(zhì)酶-3 樣蛋白-1（CHI3L1/YKL-40）水平升高可以反映阿爾茨海默病病程。氧化應(yīng)激相關(guān)因子有助于早期診斷阿爾茨海默病，氧化、過(guò)氧化和超氧化過(guò)程可以導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA 等改變，其活動(dòng)度和產(chǎn)物水平在阿爾茨海默病患者、輕度認(rèn)知損害患者和正常對(duì)照者中存有差異，如輕度認(rèn)知損害患者和阿爾茨海默病患者超氧化物歧化酶（SOD）活性較正常對(duì)照者降低，丙二醛（MDA）水平較正常對(duì)照者升高。

3.微小RNA 測(cè)定 近年越來(lái)越多研究顯示，微小RNA（miRNA）可以影響APP、PS-1、PS-2和淀粉樣前體蛋白 β 位點(diǎn)剪切酶-1β（BACE-1）基因在腦組織中的表達(dá)變化，對(duì)神經(jīng)生長(zhǎng)分化起重要作用。阿爾茨海默病患者海馬組織miRNA-9、miRNA-128、miRNA-146a表達(dá)上調(diào)，尤以miRNA-146a 與腦組織炎癥反應(yīng)的關(guān)系最密切。腦脊液可檢出52 種miRNA，與正常對(duì)照者相比較，阿爾茨海默病患者miRNA-15a-5p 和let-7i-5p 表達(dá)上調(diào)，miRNA-29c-3p 表達(dá)下調(diào)，表明腦脊液miRNA 表達(dá)變化可以鑒別診斷阿爾茨海默病。Kiko 等研究顯示，與正常對(duì)照者相比，阿爾茨海默病患者腦脊液 miRNA-29a 和miRNA-29b 表達(dá)上調(diào)，miRNA-34a、miRNA-125b 和miRNA-146a 表達(dá)下調(diào)。此外，阿爾茨海默病患者腦脊液 miRNA-199b-5p、miRNA-22-5p和miRNA-206 表達(dá)亦上調(diào)。外周血miRNA 表達(dá)變化也可以為阿爾茨海默病的臨床預(yù)測(cè)提供參考。晚近研究顯示，與阿爾茨海默病易感性相關(guān)的7 種miRNA 中，miRNA-9-5p、miRNA-106a-5p 、 miRNA-106b-5p和miRNA-107 表達(dá)下調(diào)可以增加阿爾茨海默病患病風(fēng)險(xiǎn)，其中miRNA- 106a-5p 作為預(yù)測(cè)因素，其靈敏度68%，特異度93%；miRNA-29a-3p、miRNA-125a-3p 和miRNA-125b-5p則無(wú)明顯變化。外周血可以檢出168種miRNA，與正常對(duì)照者相比，阿爾茨海默病患者miRNA-590-5p 和miRNA-142-5p 表達(dá)上調(diào)，miRNA- 194-5p 表達(dá)下調(diào)。目前研究最多的 6 種miRNA 為miRNA-9、miRNA- 125b、miRNA-146a、miRNA-181c、let-7g-5p 和miRNA-191-5p，最有希望成為早期診斷阿爾茨海默病的生物學(xué)標(biāo)志物。盡管目前對(duì)miRNA 的研究尚不充分，仍待更大規(guī)模臨床研究的驗(yàn)證，但是未來(lái)有望可以通過(guò)幾種miRNA 組合以診斷不同類(lèi)型癡呆。

4.檢測(cè)技術(shù) 除生物學(xué)標(biāo)志物外，檢測(cè)技術(shù)也應(yīng)受到重視。小分子或蛋白質(zhì)檢測(cè)通常采用質(zhì)譜法（MS），免疫分析如酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）或兩種方法形成酶聯(lián)免疫質(zhì)譜測(cè)定技術(shù)。近年出現(xiàn)多種超靈敏檢測(cè)平臺(tái)，如單分子計(jì)數(shù)（SMC）、單分子陣列（Simoa）、免疫磁減量（IMR）等，不僅適用于血液檢測(cè)，也適用于腦脊液低水平生物學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)。如采用Simoa法測(cè)定血清Aβ 和t-tau 蛋白以預(yù)測(cè)神經(jīng)功能，采用 IMR 法測(cè)定血漿t-tau 蛋白以區(qū)分阿爾茨海默病患者與正常對(duì)照者。采用SMC 法可以檢出阿爾茨海默病患者腦脊液高水平視錐蛋白樣蛋白1，也可以檢出腦脊液低水平Aβ 低聚物以區(qū)分阿爾茨海默病患者、輕度認(rèn)知損害患者與正常對(duì)照者。上述檢測(cè)技術(shù)尚未普及，但前景可觀。

四、問(wèn)題與展望

上述檢測(cè)方法可以輔助判斷阿爾茨海默病病理學(xué)過(guò)程，有助于其早期診斷，但存在以下不足：首先，由于基因的復(fù)雜性和樣本量的局限性，晚發(fā)性阿爾茨海默病相關(guān)基因位點(diǎn)有待驗(yàn)證。其次，影像學(xué)檢查不如生物學(xué)標(biāo)志物敏感性高，而腦脊液采集存在一定風(fēng)險(xiǎn)，外周血檢測(cè)尚不成熟。而且，生物學(xué)標(biāo)志物的特異性方面存在局限性，如18F-FDGPET 顯像，葡萄糖代謝是非特異性指標(biāo)，多種原因如缺血、炎癥反應(yīng)等均可以影響葡萄糖代謝，可能與阿爾茨海默病病程無(wú)直接關(guān)系。此外，生物學(xué)標(biāo)志物雖然可以在無(wú)癥狀階段進(jìn)行預(yù)測(cè)，但單一指標(biāo)一般不足以確定為一種疾病，結(jié)果可能與預(yù)測(cè)方向存在差異。因此，多方面、多指標(biāo)相結(jié)合進(jìn)行診斷至關(guān)重要。人為因素也不可忽視，不同研究團(tuán)隊(duì)對(duì)一些潛在生物學(xué)標(biāo)志物的研究可能由于地域局限性和技術(shù)方法的不同而存在爭(zhēng)議，尚待擴(kuò)大樣本量并統(tǒng)一研究方法以期獲得一致性結(jié)論。

對(duì)臨床前阿爾茨海默病或輕度認(rèn)知損害患者進(jìn)行早期診斷，首先應(yīng)詢(xún)問(wèn)患者或知情人相關(guān)病史，基于提供的信息和MMSE 量表進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)價(jià)。如果患者有阿爾茨海默病家族史或年齡＜65 歲即有認(rèn)知損害傾向，從其外周血中提取基因組DNA 以檢測(cè)是否攜帶致病性基因，包括APP、PS-1和PS-2。若無(wú)明顯臨床癥狀，則應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)檢查，首選11C-PIB PET，且與MRI相結(jié)合準(zhǔn)確性較高。如果需要更加精細(xì)地診斷與預(yù)測(cè)，可以采集腦脊液進(jìn)行檢查。外周血檢測(cè)尚待更多研究和驗(yàn)證，雖然前景廣闊，但目前筆者仍推薦通過(guò) MRI、11C-PIB PET 和腦脊液檢查相結(jié)合的方法進(jìn)行阿爾茨海默病早期診斷?！?/p>