帕金森病200年史話

王曉丹 紀勇

英國James Parkinson 醫(yī)生（1755 —1824年）于1817年最早發(fā)表關于震顫麻痹的短論——《An Essay on the Shaking Palsy》，首次較清晰地描述帕金森?。≒D）的概念、病程和特征性臨床癥狀，然而著作發(fā)表后并未引起廣泛關注，直至1877年法國Jean-Martin Charcot 醫(yī)生（1825— 1893年）命名其為帕金森病方廣為熟知。自1817年Parkinson 首次描述帕金森病、隨后Charcot 對其命名，距今已近200年。盡管其臨床表現(xiàn)和病理改變已較為明確，但確切的發(fā)病機制尚未完全闡明。

帕金森病也稱為原發(fā)性或特發(fā)性帕金森綜合征，是一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性變，可以損傷運動功能、言語功能及其他，臨床癥狀一般隨時間的推移而逐漸加重。早期帕金森病典型臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強直、動作遲緩和行走困難、言語緩慢、語調(diào)低沉、自主神經(jīng)功能紊亂和精神癥狀，疾病晚期可以出現(xiàn)智力減退。帕金森病的病因目前尚未明確，認為可能與遺傳和環(huán)境因素有關。

關于帕金森病的記載可以追 溯到數(shù)千年前，古埃及的莎草紙（Egyptian Papyrus）、圣經(jīng)（The Bible）和古希臘的蓋倫書稿（Galen's Writings）均有類似帕金森病癥狀的描述，特別是Claudius Galenus 醫(yī)生（129—217年，歷史記載生卒時間尚存爭議）的描述基本類似于現(xiàn)在臨床診斷的帕金森病，如靜止性震顫、姿勢改變和癱瘓。印度的阿育吠陀（Ayurvedic）醫(yī)學和悉達（Siddha）醫(yī)學被認為是世界上最古老的醫(yī)學體系，詳細記載一種名為“Kampavata”的疾病，即帕金森 病，并予以牛癢植物（也稱為牛哈格和絨豆）治療，此種植物目前已知含有天然的左旋多巴成分。中國的 《黃帝內(nèi)經(jīng)素問》也曾對帕金森病癥狀及其治療進行詳細描述和記載。然而，自Galenus 醫(yī)生以后直至17世紀的數(shù)百年間，基本沒有關于帕金森病的明確記載。

此后，荷蘭科學家Franciscus Sylvius（1614—1672年）首先進行帕金森病相關研究并建立世界上首個化學實驗室，發(fā)現(xiàn)大腦外側面最顯著標記——大腦外側裂，亦稱為Sylvius 裂。17世紀，Sylvius 發(fā)現(xiàn)主動隨意運動產(chǎn)生的震顫與靜止性震顫的區(qū)別，并將后者命名為強迫性震顫。隨后Parkinson 醫(yī)生于1817年發(fā)表《An Essay on the Shaking Palsy》，報告6 例患者，其中3 例是在英國倫敦的街道上觀察到的，當時他還不知道應該將其歸入哪一類疾病，故稱為“震顫麻痹”。盡管Parkinson 醫(yī)生詳細描述了帕金森病的主要癥狀，包括靜止性震顫、運動遲緩和姿勢步態(tài)異常等，但并未描述肌強直，他認為帕金森病病變部位是延髓，并未引起人們的注意和重視。1861年Charcot 醫(yī)生和1862年Alfred Vulpian 醫(yī)生（1826—1887年）描述了更多的帕金森病癥狀，更加完善Parkinson 醫(yī)生對疾病的闡述，他們于1868—1881年進行的關于帕金森病臨床表現(xiàn)的研究認為該病并非簡單的震顫麻痹，而是一種綜合征，更加全面地描述其臨床表現(xiàn)并以帕金森病命名，引起人們的重視并開始認為這是一種獨立疾病實體，故認為是認識帕金森病的里程碑。Charcot 醫(yī)生是現(xiàn)代神經(jīng)醫(yī)學的創(chuàng)始人，被譽為神經(jīng)醫(yī)學領域的拿破侖。1882年，他在法國巴黎婦女救濟會醫(yī)院（即Pitié-Salpêtrière 醫(yī)院）建立神經(jīng)科門診，這是歐洲首個神經(jīng)科門診。Charcot 醫(yī)生對很多疾病進行較為深入的研究，命名并描述多發(fā)性硬化（MS），并于1874年率先系統(tǒng)闡述肌萎縮側索硬化 癥（ALS）的臨床和病理學特征。Charcot 醫(yī)生在研究多發(fā)性硬化和帕金森病時發(fā)現(xiàn)這兩種疾病均以震顫為主要癥狀，極易混淆。他首先進行觀察性研究，一些發(fā)生于運動時的震顫，當患肢靜止不動時，震顫消失；相反另一些震顫在休息時也持續(xù)存在，甚至僅發(fā)生于靜止時，由此他總結自己和他人的研究結果，認為這些患者除上述癥狀外，還表現(xiàn)出肌強直和運動遲緩癥狀，并且清楚地認識到運動遲緩是有別于肌強直的獨立臨床特征，同時糾正肌無力的論斷。在Parkinson 醫(yī)生的基礎上，Charcot 醫(yī)生總結出帕金 森病的4 項核心癥狀，同意靜止性震顫是帕金森病的主要臨床表現(xiàn)，但并非診斷的必要條件，因此認為“震顫麻痹”的命名不準確，建 議以Parkinson 醫(yī)生的名字命名并重新命名震顫麻痹，此后這種特殊 的疾病即稱為帕金森病。為紀念Parkinson 醫(yī)生的杰出貢獻，歐洲帕金森病聯(lián)合會（EPDA）于1997年將每年的4月11日即Parkinson 醫(yī)生的生日定為世界帕金森病日。

社會研究團體在帕金森病的診斷與治療中也發(fā)揮巨大的推動作用，例如，1980年荷蘭一位罹患帕金森病的園藝家 J.W.S.Van der Wereld 將自己種植的紅白相間的郁金香命名為“詹姆斯·帕金森郁 金香”，以此紀念帕金森病的首位 系統(tǒng)論述者——Parkinson 醫(yī)生。他所培育的這種郁金香在當年獲得 英國皇家園藝學會（RHS）優(yōu)異獎，并于1981年獲得荷蘭皇家球根種植者總會（Royal General Bulbgrowers Association）授予的試驗園獎。如今這種郁金香被定為“國際帕金森病日”的標志物。

1912年，德國神經(jīng)病理學家Frederic Henry Lewy（1885—1950年）在帕金森病患者神經(jīng)元中檢出一種特殊的異常蛋白小體，該蛋白小體是一種神經(jīng)元胞質內(nèi)的球形嗜酸性小體。1919年，前蘇聯(lián)神經(jīng)病理學家Konstantin Tretiakoff（1892— 1958年）將其命名為路易小體 （LB）。Tretiakoff 醫(yī)生認為帕金森病的主要病變部位是黑質，但是他的研究成果直至1938年才經(jīng)德國病理學家 Rolf Hassler（1914—1984年）證實后方被廣泛接受。至此，醫(yī)學界對帕金森病的病理學特征開始有了初步了解。

文學領域也有很多著名的描述帕金森病臨床表現(xiàn)的例子。1857年，英國作家Charles Dickens（1812— 1870年）在其著名長篇小說《小杜麗》中描述主人公弗雷德里克·杜麗“彎著腰，緩慢、僵硬動作”和“軟弱、顫抖的聲音”，這可能是帕金森病的典型癥狀。William Shakespeare（1564—1616年）是英國文學史上最杰出的戲劇家，也是歐洲文藝復興時期最重要、最偉大的作家，世界最卓越的文學家之一，在他的作品中也多次描述神經(jīng)系統(tǒng)疾?。X卒中、癡呆和帕金森?。?。Wilhelm von Humboldt（1767—1835年）生于德國波茲坦，是柏林洪堡大學的創(chuàng)始人，是著名的教育改革家、語言學家和外交官，也是首個明確診斷為帕金森病的名人。Humboldt 先生以書信的方式記錄自己1828—1835年（去世時）的疾病全過程，詳細描述了病史和自身感受，比Parkinson 醫(yī)生的描述更詳細，主要表現(xiàn)為靜止性震顫，特別是書寫障礙，描述成“特殊的笨拙”，他認為帕金森病是復雜的運動障礙，同時描述了運動功能和姿勢障礙，并首先發(fā)現(xiàn)帕金森病患者的小寫。

談及帕金森病，我們在理解 這些名人的痛苦的同時，也感謝 他們?yōu)榕两鹕⊙芯繋淼木薮竺送苿有?。首先想到的是著?的美國拳擊運動員Muhammad Ali（1942—2016年），Ali 先生在其職業(yè)生涯中頭部遭受29000 余次的重擊，神經(jīng)細胞反復遭受撞擊性損傷，導致外傷性繼發(fā)性帕金森病，使他一直飽受帕金森病的困擾。因出演電影《回到未來》而聞名的美國影星Michael J.Fox 早在1991年即診斷為帕金森病，直至1998年才對媒體公開真實病情，在家人和朋友的支持下，F(xiàn)ox 先生轉向電影幕后，從事配音等工作。他對帕金森病研究的支持不遺余力，不僅愿意擔任帕金森病研究醫(yī)療機構的試驗者，而且以自己的名字成立帕金森病研究基金會，希望能夠為患者們服務，并利用其公眾影響力，促進公立和私立社會研究團體對帕金森病的研究，希望能夠在未來10年內(nèi)找到治愈帕金森病的方法。

帕金森病命名后的數(shù)十年間，一直被認為是絕癥，無有效治療方法。英國醫(yī)師、植物學家Nicholas Culpeper（1616—1654年）提出應 用植物藥物治療帕金森病。英國醫(yī)師John Elliotson（1791—1868年）曾嘗試不同的治療方法，包括放血療法、低營養(yǎng)飲食、汞劑、硝酸銀、砷劑、硫酸鋅、銅化合物和鐵化合物等，并認為許多年輕的患者可以治愈。1867年，Charcot 醫(yī)生的學生德國神經(jīng)科醫(yī)師Leopold Ordenstein（1835—1902年）發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者存在流涎等副交感神經(jīng)興奮癥狀，予以顛茄生物堿治療，從而開創(chuàng)藥物治療帕金森病的先河，成為此后 100年治療帕金森病的主要藥物，代表藥物有鹽酸苯海索（安坦）、開馬君和東莨菪堿。此類藥物直至1949年才被美國醫(yī)師Lewis J.Doshay 和Kate Constable 證明有效并沿用至今。20世紀50年代，研究者們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)帕金森病患者黑質、藍斑等神經(jīng)核團存在路易小體，逐漸確定帕金森病的病理學特征。瑞典科學家Arvid Carlsson 和日本神經(jīng)病學家Isamu Sano 研究團隊發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者腦組織存在多巴胺異常，從而研發(fā)出左旋多巴藥物。

20世紀50年代后期Carlsson 教授進行的一系列開創(chuàng)性工作證實，多巴胺是腦組織重要神經(jīng)遞質，而此前普遍認為多巴胺僅為神經(jīng)遞質——去甲腎上腺素的前體。Carlsson教授發(fā)明一種敏感性較高的檢測多巴胺表達水平的方法，發(fā)現(xiàn)腦組織多巴胺水平高于去甲腎上腺素，尤其是基底神經(jīng)核，而后者是調(diào)控運動功能的重要部位，由此得出結論：多巴胺本身即為一種神經(jīng)遞質。他進一步進行深入研究，從而更清楚地意識到多巴胺在帕金森病的發(fā)生與發(fā)展中起重要作用，精神分裂癥可以進行有效的藥物治療。同時，Sano 教授也在帕金森病患者的尸檢中發(fā)現(xiàn)基底神經(jīng)節(jié)多巴胺能神經(jīng)元明顯減少，并在其后續(xù)研究中給帕金森病患者靜脈注射多巴胺，臨床癥狀明顯緩解。上述研究表明，帕金森病和精神分裂癥的病因是腦組織缺乏多巴胺。Carlsson 教授確定多巴胺為腦組織信息傳遞者的貢獻，使他最終獲得2000年的諾貝爾醫(yī)學獎。諾貝爾委員會主席Peterson 在評論該獎項時說：“煙民、酒鬼和癮君子均與腦組織多巴胺水平有關，受多巴胺控制”。

迄今帕金森病歷史已近200年，經(jīng)對帕金森病發(fā)展史的回顧，使我們能夠更好地理解帕金森病現(xiàn)狀，為今后進行更加深入的研究奠定良好的基礎。■

（摘自《中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志》2017年第1 期）