帕金森病運動訓練方法及其機制的研究進展

李亞慧 李曉紅

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，既伴隨運動癥狀如肌強直、運動遲緩和姿勢步態(tài)異常，又存在非運動癥狀如焦慮抑郁、睡眠障礙和自主神經(jīng)功能紊亂。其發(fā)病機制復雜，與中腦黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元變性壞死有關(guān)。目前帕金森病治療主要包括藥物和手術(shù)方法。運動訓練被認為是藥物和外科治療的輔助手段，旨在最大限度地提高功能，改善生活質(zhì)量，并盡量減少或減輕并發(fā)癥。

1 運動方法及效果

1.1 太極拳

在太極拳訓練過程中，人體重心不斷進行多方位的緩慢運動，通過控制與支撐面相關(guān)的身體重心獲得身體平衡。太極拳訓練也能增加肌肉力量，改善身體的協(xié)調(diào)性。

Gao 等研究顯示，太極拳訓練可改善平衡功能，6 個月隨訪時，太極拳組的跌倒和平均跌落時間明顯降低。李琳俞等的研究顯示，輕中度帕金森病患者進行每周3 次共16 周的太極拳訓練，可以有效改善異常步態(tài)和姿勢控制，是值得推廣的抗帕金森病運動訓練方法。Yang 等的Meta 分析顯示，太極拳有利于提高帕金森病患者的運動功能、平衡和機體的靈活性；但是沒有足夠的證據(jù)支持太極拳對于步速、步長或者步態(tài)的改善，推薦將太極拳作為帕金森病的一項輔助治療措施。

太極拳訓練不但能夠改善帕金森病患者運動癥狀，而且在一定程度上可以改善帕金森病的睡眠障礙、體位性低血壓、眩暈及抑郁等非運動癥狀。吳婷婷等研究發(fā)現(xiàn)，輕度認知障礙帕金森病患者進行為期16周的24 式楊氏太極拳訓練，可以改善認知功能，提高生活質(zhì)量。

1.2 跑步機訓練

跑步機訓練對于帕金森病患者而言是一項有效的訓練方式，主要可以改善帕金森病患者的步速、步長和步態(tài)節(jié)律。視覺提示結(jié)合跑步機訓練對帕金森病患者凍結(jié)步態(tài)的步幅改善明顯。Mehrholz 等的研究顯示，帕金森病患者使用跑步機訓練可以改善步速和步幅，但步距和節(jié)奏沒有明顯改善。Tseng 等對帕金森病患者進行為期12 周的跑步機訓練，可以改善向前和向后步態(tài)，對帕金森病早期帕金森步態(tài)障礙改善明顯，可以作為早期帕金森病運動訓練的一個策略。

1.3 舞蹈

舞蹈是一項運動與音樂相結(jié)合的訓練模式，對于新診斷或輕中度的帕金森病患者是有效的運動形式，作為一種潛在有效的運動療法已引起人們的注意，用于解決平衡障礙。一項Meta 分析顯示，以音樂節(jié)奏作為聽覺提示信號的舞蹈和步態(tài)干預，對患者的平衡功能、步速、步幅、雙重任務時步行速度、6 米步行測試結(jié)果和日?；顒拥确矫婢忻黠@效果。舞蹈在提高日常生活方面發(fā)揮著重要作用，尤其是對身體活動和認知能力的保護作用。

通過參與舞蹈社區(qū)項目可以改變對帕金森病的觀點和態(tài)度，增加自我效能感和疾病的自我管理，并改善生活質(zhì)量。同時，通過舞蹈和音樂促進與他人交流，加強與他人的聯(lián)系，對于情緒有一定的改善作用。Shanahan 等對參與多種類型舞蹈的帕金森病患者進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)患者的耐力、運動障礙和平衡均得到顯著改善。

在舞蹈的過程中，外部刺激可促進多種神經(jīng)遞質(zhì)釋放，有助于帕金森病患者訓練運動記憶，改善平衡和認知功能，同時還可減輕抑郁。

1.4 漸進抗阻訓練

Baym 等在一項為期8 周的強化漸進抗阻訓練中，通過增加肌肉力量和穩(wěn)定下肢來改善步行狀態(tài)，結(jié)果步速、步行耐力和下肢力量方面有所改善。Hewitt 等對221 例老年人進行漸進式抗阻加平衡訓練，25周內(nèi)進行50 h 的小組訓練，維持6個月。結(jié)果顯示，運動組的跌倒率降低55%，體能也有所改善，全程沒有嚴重不良事件發(fā)生。在常規(guī)肌力訓練基礎(chǔ)上，逐漸加大阻力至最大負荷，可達到提升肌力的目的。

1.5 平衡和姿勢訓練

姿勢不穩(wěn)定是帕金森病患者運動獨立性喪失的標志，意味著疾病進入晚期。通過平衡訓練可以加強患者的本體覺，增強下肢和軀干力量，增加靈敏性和協(xié)調(diào)性，提高轉(zhuǎn)移能力等。Corcos 等認為力量訓練 能有效增強帕金森病患者的姿勢平衡；Conradsson 等則發(fā)現(xiàn)單獨的平衡訓練可以有效改善帕金森病患者的姿勢控制能力；Canning 等的研究進一步表明聯(lián)合平衡、力量和步態(tài)訓練能有效改善姿勢控制能力。

雖然力量和平衡等訓練都是改善姿勢控制能力和延緩帕金森病病情進展的重要手段，但兩者的優(yōu)劣尚無研究進行比較。唐潔等對帕金森病患者進行8 周肢體力量強度、站姿和步態(tài)平衡訓練，結(jié)果表明，力量訓練對運動和姿勢控制能力的改善優(yōu)于平衡訓練。Giardini 等通過對帕金森病患者進行適當?shù)钠胶庥柧殻梢愿纳菩凶吣芰Α?/p>

2 作用機制

2.1 增加多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)水平

帕金森病的主要病理特征為黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的缺失和黑質(zhì)—紋狀體通路的變性。帕金森病患者黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元嚴重缺乏，黑質(zhì)和紋狀體多巴胺減少，酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）活性下降。其中多巴胺水平降低是引起帕金森病患者運動障礙的主要原因。TH 是多巴胺合成的限速酶，在帕金森病的發(fā)生過程中TH的含量和活性下降。帕金森病動物模型和帕金森病患者腦中，TH 的轉(zhuǎn)錄、蛋白表達和酶活性都出現(xiàn)不同程度的下降。跑輪運動訓練對帕金森病小鼠模型紋狀體中多巴胺能神經(jīng)元有保護作用，TH 對運動的反應得到加強。Hood 等對帕金森病模型動物進行跑步機訓練，可使運動皮質(zhì)中TH 表達增加，提高TH 活性，促進多巴胺能神經(jīng)生長，提高帕金森病患者運動能力。Arnold 等的研究表明，跑步機訓練可促使囊泡釋放，多巴胺增加，突觸數(shù)目增多，多巴胺清除減少，多巴胺轉(zhuǎn)運體表達上調(diào)，從而升高多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)水平。

2.2 增加非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì) 水平

越來越多的證據(jù)表明，非運動 癥狀的發(fā)生與腦內(nèi) 5-羥色胺（5- hydroxytryptamine，5-HT）能、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）能、膽堿（cholinergic，Ach）能系統(tǒng)等非多巴胺能遞質(zhì)系統(tǒng)的損害有關(guān)。運動訓練不但影響多巴胺系統(tǒng)，還對非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)起到廣泛作用，包括5-HT、NE 和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）。

有氧運動可以升高腦組織5-HT和NE 水平，改善睡眠障礙，特別是帕金森病早期。帕金森病模型大鼠游泳訓練每周5d、連續(xù)10 周，海馬組織5-HT 和NE 水平升高。

2.3 增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）

BDNF 具有促進神經(jīng)元再生，并介導成人活動依賴的突觸可塑性及相關(guān)的學習和記憶。帕金森病患者腦中，BDNF 水平降低；而BDNF水平的升高可以改善實驗模型中的神經(jīng)元功能障礙和變性。BDNF 具有神經(jīng)元保護作用，促進神經(jīng)元的存活和重塑，軸突和樹突生長，突觸之間發(fā)生生化信號。研究顯示，訓練增加BDNF 表達，改善神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能，從而改善帕金森病癥狀。帕金森病患者的BDNP 產(chǎn)生減少，多巴胺神經(jīng)元數(shù)目減少。有氧訓練可以增加BDNF 水平，對多巴胺能結(jié)構(gòu)具有細胞保護作用。Marusiak 等的研究表明，訓練使帕金森病的僵硬和肌張力降低，可能與BNDF 增加相關(guān)。亦有研究顯示，運動訓練同時可增加腦血流量，促進肌肉或脂肪組織神經(jīng)末梢釋放BDNF 和血管內(nèi)皮生長因子等。

2.4 促進神經(jīng)突觸的可塑性

體育鍛煉可以減少慢性氧化應激，并刺激神經(jīng)遞質(zhì)和營養(yǎng)因子的合成，這兩種神經(jīng)化學現(xiàn)象都有助于神經(jīng)的可塑性。減少神經(jīng)細胞凋亡也可以延遲神經(jīng)變性過程。運動可以誘導運動區(qū)結(jié)構(gòu)和功能重塑，導致神經(jīng)可塑性改變，有助于改善帕金森病癥狀。運動訓練后，帕金森病模型動物大腦運動區(qū)和邊緣系統(tǒng)功能活化，運動功能恢復，并發(fā)生基底神經(jīng)節(jié)-丘腦皮質(zhì)回路、輔助運動區(qū)、小腦、丘腦和中腦邊緣多巴胺能通路的神經(jīng)功能重塑。Fisher等研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病小鼠模型進行強化跑步機運動可增加多巴胺D2受體的數(shù)量，促進神經(jīng)重塑。

2.5 促進免疫系統(tǒng)激活

運動訓練對免疫系統(tǒng)有一定的好處。已知神經(jīng)炎癥介導的神經(jīng)毒性在帕金森病發(fā)病中起著重要作用，黑質(zhì)致密部聚集大量激活的膠質(zhì)細胞，釋放多種炎癥因子如白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-a、活性氧和一氧化氮合酶等，加速神經(jīng)元凋亡和退行性變。運動訓練對免疫系統(tǒng)的作用可能是通過對髓系細胞的調(diào)控實現(xiàn)。髓系細胞包括單核細胞、巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞。研究顯示，抑制小膠質(zhì)細胞活化是阻止腦組織損傷和神經(jīng)變性的重要環(huán)節(jié)，跑步機訓練通過這一機制延緩多巴胺能神經(jīng)元變性缺失，從而緩解帕金森病的癥狀，提示運動訓練對免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用。

2.6 降低氧化應激，增強線粒體活性

線粒體自噬是選擇性細胞自噬的一種，從單細胞生物到高等動物普遍存在，通過清除胞內(nèi)受損線粒體參與線粒體質(zhì)量調(diào)控。帕金森病患者腦黑質(zhì)中，參與線粒體自噬的PTEN 誘導激酶 1（PTEN-induced putative kinase 1，PINK1）和Parkin（Parkinsonprotein 2，由PARK2 基因編碼）基因發(fā)生普遍突變，大量異常線粒體過度堆積引發(fā)線粒體功能障礙。PINK1 是線粒體自噬、細胞凋亡或小膠質(zhì)細胞炎癥反應等許多信號通路中的關(guān)鍵參與者，由氧化應激誘導。Chuang 等在帕金森病大鼠模型中進行4 周跑輪訓練，不僅改善帕金森病大鼠多巴胺能神經(jīng)元活力，還恢復線粒體功能并減輕氧化應激，該機制可能與促進線粒體更新有關(guān)。跑輪訓練可抑制氧化應激，改善線粒體的融合和分裂，增加線粒體數(shù)量，并可能減弱多巴胺能神經(jīng)元變性。

3 小結(jié)

帕金森病目前強調(diào)綜合治療，運動訓練雖然也不能阻止疾病的進展，但可以改善患者的大部分運動功能，提高日常生活能力。研究表明，運動訓練對于帕金森病患者有益。太極拳可改善提高帕金森病患者的運動功能、平衡和靈活性，也可改善非運動癥狀。跑步機訓練可以明顯改善步態(tài)障礙，提高帕金森病患者的平衡功能，結(jié)合視覺提示還可有效改善帕金森病患者的凍結(jié)步態(tài)。舞蹈可以改善帕金森病患者的平衡功能和抑郁情緒。通過不同方式的運動訓練，可以有效改善帕金森病患者的部分運動癥狀和非運動癥狀，建議早期帕金森病患者應盡早進行運動訓練?！?/p>

（摘自《中國康復理論與實踐》2019年第1 期）