特異性免疫療法治療特應(yīng)性皮炎

周杰，陳曙光，宋志強(qiáng)

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，其臨床表現(xiàn)多樣，最基本的特征是皮膚干燥、慢性濕疹樣皮損和明顯瘙癢，患者常合并過敏性鼻炎、哮喘等其他特應(yīng)性疾病，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[1]。特異性免疫療法(specific immunotherapy SIT)是目前惟一可能改變過敏性疾病自然進(jìn)程的治療方法，臨床中SIT用于AD治療越來越廣泛，本文就近年來SIT在AD中的相關(guān)研究展開綜述。

1 AD與過敏原的關(guān)系

AD的發(fā)病與遺傳和環(huán)境等因素關(guān)系密切，其中屏障功能障礙和外來過敏原滲透侵入與外源性AD的加重密切相關(guān)，皮膚屏障破壞使患者皮膚對環(huán)境過敏原(塵螨、動物皮屑、草花粉)高度易感。在急性期，過敏原穿透受損的皮膚屏障，被表達(dá)高親和力受體(FcεRI)的朗格漢斯細(xì)胞(LCs)捕獲，朗格漢斯細(xì)胞可活化并分泌白介素-16(IL-16)，招募CD4+T細(xì)胞到皮膚，激活Th2型免疫反應(yīng)，啟動皮膚炎癥[2]。另外，表達(dá)FcεRI的炎性樹突狀表皮細(xì)胞(IDECs)，在受到過敏原-IgE復(fù)合物刺激后,誘導(dǎo)分泌白介素-12(IL-12)、白介素-18(IL-18)和干擾素γ(IFN-γ)，導(dǎo)致局部免疫反應(yīng)向Th1型轉(zhuǎn)變，臨床表現(xiàn)進(jìn)入慢性期[3]。因此環(huán)境中的過敏原在疾病的急性期和慢性期都起重要作用。

粉塵螨(Derf)、屋塵螨(Derp)是常見環(huán)境過敏原。研究發(fā)現(xiàn)，塵螨蛋白酶，如半胱氨酸蛋白酶能夠破壞皮膚緊密連接，導(dǎo)致皮膚屏障功能障礙，增加過敏原穿透[4]；可激活皮膚傷害感受器，誘導(dǎo)傷害感受器相鄰的肥大細(xì)胞脫顆粒[5]；且可以刺激蛋白酶激活受體(PARs)，后者引起瘙癢和細(xì)胞因子釋放，從而推動AD皮膚炎癥的發(fā)展[6]。

2 SIT的定義及機(jī)制

SIT是指用逐漸增加劑量的過敏原提取物對患者進(jìn)行反復(fù)接觸，提高患者對此類過敏原的耐受性，從而達(dá)到控制或減輕過敏癥狀的一種對因治療方法[7]。目前公認(rèn)SIT是可以通過調(diào)節(jié)免疫機(jī)制來治療IgE介導(dǎo)的過敏性疾病的有效方法，SIT不僅可以改善患者癥狀，減少對癥藥物的使用，部分研究表明SIT還可以提供持續(xù)數(shù)年的長期臨床收益，阻止變態(tài)反應(yīng)疾病的自然進(jìn)程[8]，減少新發(fā)過敏原的出現(xiàn)[9]。

SIT治療過敏性疾病的免疫學(xué)機(jī)制尚未完全闡明，近年研究發(fā)現(xiàn)SIT的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制可能涉及以下幾方面。

調(diào)節(jié)抗體應(yīng)答，SIT治療后過敏原特異性IgE(s-IgE)降低，特異性IgG4(s-IgG4)和IgA升高，其中s-IgG4不僅能阻斷嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的脫顆粒，還能阻斷IgE介導(dǎo)的抗原提呈給T細(xì)胞[10-12]；誘導(dǎo)過敏原特異性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)，分泌細(xì)胞因子白介素-10(IL-10)、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)，誘導(dǎo)過敏原免疫耐受[13]；近期研究發(fā)現(xiàn)，SIT治療后，還可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(Breg)[14]、自然殺傷細(xì)胞(NK)[15]分泌IL-10，抑制過敏原刺激后的T細(xì)胞活化；SIT作用于輔助性T細(xì)胞，調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞Th1/Th2平衡，抑制外周血、皮膚、黏膜中TH2型反應(yīng)[16]；減少靶器官中的肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和2型固有淋巴細(xì)胞的浸潤[17-19]。

3 SIT在AD的應(yīng)用

隨著對變態(tài)反應(yīng)發(fā)病機(jī)制的深入了解，大量對照試驗(yàn)證實(shí)了SIT在臨床應(yīng)用中的安全性和有效性，SIT已被列入多個地區(qū)過敏性鼻炎、過敏性哮喘的診療指南中[20]。近年來，越來越多的研究將SIT用于治療AD患者，但目前證據(jù)仍不充分。依據(jù)給藥方式不同，SIT可分為皮下免疫治療(subcutaneous immunotherapy，SCIT)、舌下免疫治療(sublingual immunotherapy，SLIT)、淋巴結(jié)注射免疫治療(intralymphatic immunotherapy，ILIT)和經(jīng)皮免疫治療(epicutaneous immunotherapy，EPIT)。

3.1 皮下免疫治療

皮下免疫治療(SCIT)是傳統(tǒng)的免疫治療方法，在臨床上已被廣泛應(yīng)用，其在過敏性鼻炎、哮喘等過敏性疾病中的療效已得到肯定。

1974年，Kaufman[21]首次應(yīng)用SCIT治療兒童和成人AD，在52名兒童和成人AD患者中進(jìn)行了隨機(jī)對照研究，SCIT組接受持續(xù)2年的治療，其中病情顯著改善比例為安慰劑組40%、SCIT組81%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

第一項(xiàng)雙盲安慰劑對照研究是由Warner等[22]在1978年進(jìn)行的，實(shí)驗(yàn)應(yīng)用SCIT治療兒童哮喘，其中20名兒童合并有AD癥狀。在SCIT治療1年后，SCIT組皮損的主觀改善(77.8%)明顯優(yōu)于安慰劑組(27.3%)。

Glover等[23]采用屋塵螨過敏原SCIT治療24名AD兒童的雙盲對照研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，只有在持續(xù)SCIT治療超過一年的情況下，濕疹嚴(yán)重程度評分及瘙癢評分才有統(tǒng)計學(xué)意義的變化，表明要達(dá)到臨床效果，有必要長期進(jìn)行SCIT治療。

鑒于相關(guān)臨床研究證據(jù)等級不高，2006年，歐洲變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學(xué)會/美國變態(tài)反應(yīng)、哮喘和免疫學(xué)會(EAACI/AAAAI)在關(guān)于AD診療的聯(lián)合指南中提出需要進(jìn)一步的隨機(jī)、雙盲、對照研究來明確SIT在兒童和成人AD患者中的治療作用[24]。

Silny等[25]2006年發(fā)表了對AD患者進(jìn)行的隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究結(jié)果。研究同時使用臨床和免疫學(xué)指標(biāo)評估SCIT治療AD的療效。20例5～40歲對塵螨或花粉過敏的AD患者隨機(jī)分為兩組，一組接受相應(yīng)過敏原SCIT治療，另一組接受安慰劑治療，治療周期12個月。采用AD患者皮損嚴(yán)重程度、瘙癢及睡眠障礙綜合評分評價臨床療效，免疫學(xué)指標(biāo)包括血清總IgE、特異性IgE、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白(ECP)、血清白介素2受體(sIL-2R)、IFN-γ、IL-4、IL-5、IL-10。結(jié)果表明，治療12個月后，與安慰劑組比較，SCIT組患者的臨床癥狀有明顯改善(P<0.001)。SCIT組血清特異性IgE水平呈下降趨勢，而安慰劑組呈上升趨勢。其余ECP、sIL-2R、IFN-γ、IL-4、IL-5、IL-10在治療前后差異均無顯著性意義(P>0.05)。從而得出結(jié)論，從臨床癥狀的改善和特異性IgE水平的降低來看，SCIT是一種有效的IgE介導(dǎo)的AD治療方法。

Bae等[26]系統(tǒng)綜述了SIT治療對塵螨過敏的AD患者(成人和兒童)的8篇研究(6篇采用SCIT，2篇采用SLIT)，提供了SIT治療AD的中等質(zhì)量證據(jù)，但這些發(fā)現(xiàn)是基于對少數(shù)隨機(jī)對照試驗(yàn)的分析，試驗(yàn)之間存在相當(dāng)大的異質(zhì)性，不能對SIT治療AD的療效做出最終結(jié)論。

在Zhong等[27]進(jìn)行的一項(xiàng)對照研究中，79例對屋塵螨過敏的中、重度AD患者納入研究，其中58名患者接受SCIT治療，對照組21名患者僅接受對癥治療。治療2年后，SCIT組基于病人的濕疹嚴(yán)重程度評分(POEM)明顯低于對照組；SCIT治療后血清IL-10、TGF-β1、IFN-γ和s-IgG4水平升高，IL-4水平下降；血清IL-10、TGF-β1、s-IgG4和IFN-γ可作為臨床評估SCIT治療AD療效的生物標(biāo)志物。

近年來科研人員對SCIT治療AD患者進(jìn)行了大量獨(dú)立臨床觀察或開放式研究，大部分研究表明對于IgE介導(dǎo)的空氣過敏原過敏的兒童和成人中重度AD患者，或過敏性鼻炎和過敏性哮喘中伴發(fā)AD的患者，長期(1～4年)應(yīng)用空氣過敏原(塵螨、草、花粉)SCIT治療是安全和有效的。且在接受SCIT治療至少3年的AD患者組中，對比常規(guī)治療組，SCORAD評分顯著降低，病情加重次數(shù)減少，治療后生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期療效均有改善(觀察期5年以上)[28]。

3.2 舌下特異性免疫治療

相比傳統(tǒng)的皮下注射給藥方式，舌下特異性免疫治療(SLIT)更為便捷，且安全性好，不良反應(yīng)多為局部反應(yīng)，多見于口腔或胃腸道，系統(tǒng)性過敏反應(yīng)極為罕見[29]。當(dāng)前，SLIT也越來越多的應(yīng)用到AD的治療中。

1994年，Galli等[30]首次發(fā)表了利用口服塵螨過敏原治療對塵螨過敏的60名兒童AD患者的安慰劑對照研究。臨床研究持續(xù)3年，在皮損變化的臨床評估方面各組沒有顯示出明顯的差異。作者得出結(jié)論，塵螨過敏原口服治療沒有任何不良反應(yīng)，也不影響AD的自然病程。

2007年，Pajno等[31]進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照研究，共招募56例5～16歲對塵螨單一過敏的AD患兒，且排除了哮喘及食物過敏混雜因素，并1∶1隨機(jī)分為SLIT組及安慰劑組，持續(xù)治療18個月。從第9個月開始，SLIT組SCORAD評分較基線相比有明顯改善(SCORAD差值>10)，SCORAD差值大于2012年提出的SCORAD最小臨床重要差異8.7(minimal clinically important difference，MCID)[32]。且與安慰劑組相比，SLIT組治療AD的常規(guī)藥物劑量明顯減少。但分層分析發(fā)現(xiàn)該療法僅在輕、中度AD患者中觀察到顯著差異，在重度AD患者中差異并不顯著。作者得出結(jié)論，在塵螨致敏的輕中度特應(yīng)性皮炎患者的治療中，SILT是一種安全有效的選擇。

2014年，Qin等[33]發(fā)表了他們對107例患有或不患有其他特應(yīng)性疾病的成人AD患者的隨機(jī)、對照試驗(yàn)結(jié)果，實(shí)驗(yàn)組(58例)接受常規(guī)治療及塵螨SLIT治療，對照組(49例)僅接受常規(guī)治療，持續(xù)12個月，治療后SCORAD評分改善率≥60%認(rèn)定為治療有效。結(jié)果顯示，SLIT組的整體有效率(77.8%)高于常規(guī)治療組(53.9%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但研究未提供SCORAD差值，因此這一改善不能與前面提到的SCORAD的最小臨床重要差異進(jìn)行比較。

2017年，You等[34]發(fā)表了韓國兒童和青年AD患者SILT治療結(jié)果。作者對34名塵螨過敏AD患者進(jìn)行了SILT治療，在23名SILT治療滿12月的患者中有19名(82.6%)的濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(EASI)評分至少下降了30%。12個月的平均EASI改善值為6.88，略高于2012年提出的EASI最小臨床重要差值6.6。SLIT治療AD的療效在更多的種族群體中得到證實(shí)。

2019年，Liu等[35]采用多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)，研究SILT對塵螨誘導(dǎo)的AD患者的療效和安全性，239名患者隨機(jī)平均分為4組，安慰劑組和大、中、小劑量SLIT組，治療36周。作為主要結(jié)果，大劑量和中劑量SLIT組的SCORAD評分和常規(guī)藥物劑量均顯著降低，大劑量、中劑量組和安慰劑組之間的皮損面積差異有統(tǒng)計學(xué)意義。受試者大多數(shù)不良反應(yīng)輕微，未發(fā)生危及生命的藥物不良反應(yīng)。作者得出結(jié)論，大、中劑量SLIT治療對塵螨誘導(dǎo)的AD患者有良好的療效，且治療耐受性良好。

盡管部分非隨機(jī)、非盲法研究中存在偏倚，但這些數(shù)據(jù)仍提示SLIT在治療塵螨或其他空氣過敏原敏感的AD患者中的有效性及安全性。

3.3 淋巴結(jié)注射免疫治療

近年來，淋巴結(jié)注射免疫治療(ILIT)作為新的給藥方式受到關(guān)注。與目前的SIT治療方法相比，ILIT的主要優(yōu)點(diǎn)是治療間隔時間長(1個月)，持續(xù)時間短，使用的過敏原劑量低，相比SLIT及SCIT，提高了治療依從性[36]。關(guān)于ILIT的臨床研究集中于過敏性鼻炎、哮喘，大部分研究肯定了ILIT治療的安全性及有效性。Senti等[37]系統(tǒng)綜述了6項(xiàng)ILIT臨床試驗(yàn)共134例患者接受ILIT治療，53例和54例患者分別接受安慰劑或SCIT治療，試驗(yàn)一致發(fā)現(xiàn)ILIT是安全的，除了1項(xiàng)研究外，所有的研究都報告了與對照組相比的顯著療效差異。其中一項(xiàng)長期研究顯示ILIT治療后癥狀緩解持續(xù)3年，表現(xiàn)出與SCIT相近的長期臨床收益[38]。

國內(nèi)報道了應(yīng)用ILIT治療AD患者的研究，雍磊等[39]探討ILIT治療特應(yīng)性皮炎的分子免疫學(xué)機(jī)制。招募72例對屋塵螨過敏的特應(yīng)性皮炎患者，隨機(jī)分為常規(guī)治療聯(lián)合ILIT治療組和單純常規(guī)治療組，治療持續(xù)20周，ILIT組每4周行腹股溝淋巴結(jié)內(nèi)注射屋塵螨過敏原制劑1次。研究表明屋塵螨過敏原淋巴結(jié)注射免疫治療顯著降低患者血清屋塵螨特異性IgE和IL-4，同時使血清INF-γ升高。

在動物實(shí)驗(yàn)中，Timm等[40]利用ILIT治療犬特應(yīng)性皮炎，證實(shí)了ILIT治療犬特應(yīng)性皮炎的安全性及有效性。

3.4 經(jīng)皮免疫治療

皮膚是人體最大免疫器官，免疫細(xì)胞豐富，經(jīng)皮免疫治療(EPIT)利用激光[41]、微針技術(shù)[42]來增加表皮的通透性，將抗原和佐劑局部應(yīng)用于皮膚，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生系統(tǒng)性免疫應(yīng)答。動物實(shí)驗(yàn)中，Korotchenko等[41]構(gòu)建塵螨過敏小鼠模型，對照研究EPIT與SCIT兩種治療方法，兩組誘導(dǎo)的IgG抗體水平相當(dāng)，且EPIT組更早誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)，未發(fā)生局部或系統(tǒng)副反應(yīng)，提示EPIT是安全有效的治療選擇。目前EPIT治療過敏性鼻炎[43]和花生過敏[44]的臨床研究也取得了較快進(jìn)展。但EPIT具體機(jī)制尚未完全明確，且大多數(shù)研究基于動物模型，需建立更多研究來實(shí)現(xiàn)人體的應(yīng)用。

綜上所述，SIT作為一種有效治療過敏性疾病的手段至今已有超過百年的歷史，既往研究人員進(jìn)行了大量的臨床觀察或隨機(jī)對照研究，并展開系統(tǒng)綜述分析，大多肯定了SIT治療AD的有效性及安全性，但是證據(jù)級別不高，仍然缺乏大樣本量雙盲隨機(jī)對照研究支持。在AD治療中，SIT優(yōu)勢在于可以識別特定的過敏原進(jìn)行針對性治療，對比常規(guī)藥物治療更有效，且停藥后也有持續(xù)的遠(yuǎn)期收益。然而，由于給藥方式不便、治療周期偏長、治療成本較高、易產(chǎn)生副作用等原因，當(dāng)前患者依從性差，臨床利用率仍較低。目前，歐洲AD診療指南不推薦將SIT作為AD的一線治療方案，對屋塵螨或草花粉過敏且接觸致病過敏原后有臨床加重史的患者可考慮SIT治療[45]。《中國特應(yīng)性皮炎診療指南》(2020版)中指出，盡管證據(jù)級別不高和研究的異質(zhì)性較強(qiáng)，仍有較多的研究證實(shí)，塵螨過敏原特異性免疫治療可有效改善病情，降低疾病嚴(yán)重度和減少復(fù)發(fā)次數(shù)，降低患者發(fā)生氣道過敏的風(fēng)險，尤其是對塵螨過敏且病情嚴(yán)重的AD患者，建議治療周期大于3年[1]。在臨床應(yīng)用中，醫(yī)生需要選擇理想的治療人群，評估風(fēng)險/收益比，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化過敏原制劑，個性化精準(zhǔn)設(shè)計SIT治療方案。

目前關(guān)于SIT的探索進(jìn)展飛速，新的給藥方案(淋巴內(nèi)注射免疫和經(jīng)皮免疫)逐步得到證實(shí)和完善，多種新型免疫佐劑不斷開發(fā)，能夠進(jìn)一步縮短治療時間，減少過敏原使用劑量，更為有效、快速地促進(jìn)免疫耐受，同時減少治療不良反應(yīng)[46]。未來研究還有幾個方面需要關(guān)注：設(shè)計多中心大樣本雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)，為SIT治療AD提供高級別證據(jù)；探索SIT治療AD的理想起始年齡；選擇最佳過敏原用于治療多敏化AD患者；明確SIT治療對AD患者特應(yīng)性進(jìn)程的預(yù)防作用；尋找可以預(yù)測治療效果的生物標(biāo)志物。