凋亡抑制蛋白抑制劑臨床研究進展

韓開林 高倩倩 劉文麗 王國成,

細胞凋亡或程序性死亡是一種天然的細胞周期過程，旨在消除體內(nèi)不需要的或受損的細胞。在健康組織中，促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白之間存在良好的調(diào)節(jié)平衡，通過這些蛋白的共同作用來控制細胞凋亡過程的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，細胞凋亡機制的缺陷與凋亡抑制蛋白的表達密切相關(guān)。細胞凋亡的逃避是癌癥的標志之一，并且可以通過抗凋亡蛋白的過表達來實現(xiàn)，在各種癌癥中可觀察到通過擴增、過表達和內(nèi)源性拮抗劑的喪失所導(dǎo)致的IAP 的失調(diào)，并伴隨腫瘤生長、預(yù)后不良和耐藥性方面的問題。激活促凋亡過程的關(guān)鍵是依賴于受IAP 家族調(diào)控的一類半胱氨酸蛋白酶（Caspase 激酶）的活化。凋亡抑制蛋白是細胞凋亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，使其成為抗腫瘤治療的熱門靶點[1-2]。此外，cIAP1 作為IAPs 家族中重要的一員，已證實能顯著增強宮頸癌細胞對順鉑的敏感性，進一步揭示IAP 抑制劑在腫瘤聯(lián)合 治療中的作用[3]。

1 凋亡抑制蛋白

1993年在桿狀病毒中發(fā)現(xiàn)了第一種細胞凋亡抑制蛋白（IAPs），來抑制病毒誘導(dǎo)的細胞死亡[4]。此后不久，在人類、小鼠和昆蟲中發(fā)現(xiàn)了幾種細胞凋亡抑制蛋白的同源物，進一步證明了細胞凋亡抑制蛋白（IAPs）抑制了細胞的凋亡，并且其與正常細胞功能和疾病進展息息相關(guān)[5]。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)8個人類該蛋白家族成員（NAIP,c-IAP1,c-IAP2,XIAP,Survivin,Bruce,ILP-2 和Livin）。

1.1 凋亡抑制蛋白作用機制

X 連鎖凋亡抑制蛋白（XIAP）可通過直接結(jié)合半胱天冬酶（Caspase 激酶）來預(yù)防細胞凋亡。在結(jié)構(gòu)上，包含三個桿狀病毒IAP 重復(fù)序列（BIR）結(jié)構(gòu)域和C 末端的RING（really interesting new gene）的 鋅指結(jié)構(gòu)，現(xiàn)已證實第三個BIR 結(jié)構(gòu)域（BIR3）有效地結(jié)合并抑制Caspase-9 的活性，而第二個BIR 結(jié)構(gòu)域（BIR2），可有效抑制Caspase-3 和Caspase-7。研究發(fā)現(xiàn)除XIAP 外，cIAP1 和 cIAP2 與腫瘤壞死因子相互作用，拮抗了Caspase-8 的活化，進而抑制了TNF 受體介導(dǎo)的細胞凋亡[6-9]。

1.2 Smac 蛋白抑制劑

細胞凋亡是一種嚴格調(diào)控過程，且在正常細胞中已鑒定出天然IAP 抑制劑，即第二個線粒體衍生的半胱天冬酶活化劑（Smac）。Smac 是一種線粒體結(jié)合蛋白，當(dāng)促凋亡信號釋放到細胞質(zhì)中后，有效地與cIAP1、cIAP2 和XIAP 結(jié)合，來達到細胞凋亡的目的[10-11]。在外界環(huán)境的刺激下，Smac 蛋白會從線粒體中釋放出來，其暴露出的N-末端四肽序列Ala-Val-Pro-Ile（AVPI）能夠與XIAP、cIAP1 和cIAP2相互作用。其中，二聚體Smac 蛋白可與XIAP 的BIR2 和BIR3 結(jié)構(gòu)域結(jié)合，能夠拮抗XIAP 與Caspase-9 和Caspase-3/7 的結(jié)合[12-13]。在cIAP1 和cIAP2 中，Smac AVPI N-末端四肽序列僅與其BIR3結(jié)構(gòu)域緊密結(jié)合。

在這些前提下，模擬Smac AVPI 四肽的藥物作為潛在的新型治療劑來恢復(fù)在腫瘤中被XIAP 和（或）cIAP1/2 表達所抑制的細胞凋亡。迄今為止報道的大多數(shù)Smac 模擬物都是泛IAP 抑制劑，這意味著其均能夠有效抑制XIAP，cIAP1 和cIAP2的活性，但僅有少數(shù)化合物可選擇性作用于cIAP1或cIAP1/2[14-15]。

2 凋亡抑制蛋白抑制劑

凋亡抑制蛋白（IAPs）是細胞凋亡和促存活信號通路的重要調(diào)節(jié)因子，其失調(diào)通常與炎癥、腫瘤發(fā)生及生長有關(guān)[16]。以IAP 為靶點的抗腫瘤和抗乙型肝炎藥物已成為當(dāng)今研發(fā)的熱點，且有多種IAP抑制劑已進入臨床試驗階段。

2.1 IAP 抑制劑作為抗腫瘤藥物的研究進展

目前，IAPs 抑制劑的研究類型為Smac 模擬物和非肽類小分子兩類，而Smac 模擬物可依據(jù)結(jié)合位點的數(shù)目分為單體和二聚體抑制劑。LCL-161、AT-406、GDC-0152、GDC-0917 是進入臨床階段研究的單體抑制劑，能與XIAP、cIAP1、cIAP2 相結(jié)合，激活 Caspase-9 活性，達到細胞凋亡的目的；AEG-40826、Birinapant、APG-1387 是進入臨床階段的二聚體抑制劑，通過激活Caspase-3/7/9 的活性，來達到促進細胞凋亡的目的；ASTX-660、UC-112、DH-XP-0090 為研究較多的非肽類小分子。

2.1.1 LCL161 LCL161 是由諾華研發(fā)的小分子IAP 抑制劑，在實體瘤中具有較好的抗腫瘤活性（如乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌和肝癌等）。LCL161 在癌細胞中具有顯著的促凋亡和抗增殖作用[17]。在肝細胞癌（HCC）中，LCL161 對腫瘤治療的效果取決于Bcl-2 的表達，Bcl-2 表達水平低的HCC 細胞系對LCL161 敏感，Bcl-2 表達水平高的細胞對LCL161治療具有抗性[18]。

在實體瘤中LCL161 可以增強紫杉醇的抗腫瘤作用，包括三陰性乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤和肺癌[19]。LCL161 與紫杉醇聯(lián)用針對晚期胰腺癌、乳腺癌等實體腫瘤的患者完成了Ⅰ期臨床實驗。在三陰性乳腺癌（TNBC）患者（NCT01617668）的LCL161聯(lián)合紫杉醇的Ⅱ期臨床試驗中，將TNBC 患者依據(jù)基因表達標記分類為（GS+/GS-）并被隨機分為紫杉醇，80 mg/（m2·周），Ⅳ；單藥組和紫杉醇，80 mg/（m2·周），Ⅳ+LCL161（1 800 mg/周,口服）聯(lián)合組，主要目的是評估LCL161 是否增強紫杉醇對TNBC 患者的療效（pCR 率增加7.5%）。研究結(jié)果顯示，在GS+組中，LCL161 在抗腫瘤方面具有增效作用，其中聯(lián)合組和單藥組的患者均達到pCR；在GS-組中，沒有明確的數(shù)據(jù)能夠證明LCL161 抗腫瘤的增效作用，其中聯(lián)合組未達到pCR，單藥組達到pCR。最新研究顯示，單獨的LCL161 與LCL161 聯(lián)合紫杉醇對HCC 顯示出不同的作用，LCL161 聯(lián)合紫杉醇不會增強促細胞凋亡作用，但會增強HCC 細胞的抗增殖作用[20]。

2.1.2 ASTX-660 ASTX660 是由Astex Therapeutics公司通過基于藥物的片段設(shè)計發(fā)現(xiàn)的有效、非擬肽的cIAP1/2 和XIAP 拮抗劑。ASTX660 對XIAP 和cIAP1 的拮抗作用在純化的蛋白質(zhì)、細胞和體內(nèi)異種移植瘤模型中得到證實。該化合物與具有納摩爾效力的XIAP 和cIAP1 的分離的BIR3 結(jié)構(gòu)域結(jié)合。在細胞和異種移植組織中，通過測量其從胱天蛋白酶-9或Smac 的置換來證明XIAP 的直接拮抗作用。化合物誘導(dǎo)的cIAP1/2 的蛋白酶降解，導(dǎo)致NIK 穩(wěn)定的下游效應(yīng)和非經(jīng)典NF-κB 信號傳導(dǎo)的激活，證明了cIAP1/2 拮抗作用。用ASTX-660 處理能夠誘導(dǎo)體外各種癌細胞系中TNF-α 依賴性的細胞凋亡，在小鼠乳腺和黑素瘤腫瘤異種移植瘤模型中可有效抑制腫瘤生長[21]。臨床前研究結(jié)果顯示，在小鼠MDA- MB-231 異種移植模型中，單次口服劑量20 mg/kg時，針對cIAP1 和XIAP 的拮抗作用長達72 h，在給藥后6 h 和24 h 能夠誘導(dǎo)凋亡標志物表現(xiàn)出對XIAP（HEK293-XIAP-Caspase-9）和cIAP-1（MDA-MB- 231）較強的抑制作用。對猴子hERG 評價顯示，QT間期沒有影響的最大耐受劑量為100 mg/kg[22]。ASTX660 目前正在進行晚期實體瘤和淋巴瘤的Ⅰ/Ⅱ期試驗（NCT02503423）。

2.1.3 AT-406 AT-406（Debio-1143）是由密歇根大學(xué)研制的靶向IAP 抑制劑，其針對cIAP1、cIAP2和XIAP 蛋白結(jié)合的IC50 值分別為12.3、22.1 和225 nmol/L。AT-406 是第一個注冊用于治療晚期癌癥的Smac 擬態(tài)物[23]。Debio-1143 在人卵巢癌治療中有較強的增敏作用，并對鉑類藥物固有或獲得性耐藥性的患者具有治療潛力[24]。體內(nèi)研究表明，AT-406 在異種移植瘤中誘導(dǎo)細胞凋亡方面效果顯著，其在小鼠MDA-MB-231 移植瘤模型中口服給予100 mg/（kg·d），持續(xù)14 d，結(jié)果顯示該藥物可有效抑制腫瘤的生長，且未發(fā)現(xiàn)小鼠體重明顯下降[10]。2013年6月開始針對AT-406 聯(lián)合卡鉑、紫杉醇治療鱗狀非小細胞肺癌、卵巢癌、三陰性乳腺癌的Ⅰ期臨床試驗（NCT01078649），患者接受AT-406（100～200 mg/m2）口服劑量遞增治療，21 d 為1 個療程。結(jié)果顯示，口服劑量達到每天175 mg/m2時仍未觀測到劑量限制性毒性（DLTs），目前正處于Ⅱ期臨床的研究階段。此外，AT-406 聯(lián)合道諾酶素、阿糖胞苷用于治療急性骨髓性白血病及單一組分用于治療實體瘤正處于Ⅰ期臨床階段[25]。

2.1.4 GDC-0152 GDC-0512 是由Genentech 公司開發(fā)的Smac 擬態(tài)物，GDC-0152 結(jié)合XIAP-BIR3、cIAP1-BIR3、cIAP2-BIR3 的結(jié)合常數(shù)Ki 值分別為28、17、43 nmol/L。GDC-0152 能夠誘導(dǎo)核因子-kB轉(zhuǎn)錄活性，導(dǎo)致幾種趨化因子和細胞因子的表達，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）[26]。通過對狗和大鼠的體內(nèi)研究，每周口服給藥1 次，給藥劑量10 mg/kg，結(jié)果顯示血漿中的細胞因子和趨化因子升高，急性期蛋白誘導(dǎo)的炎性白細胞和肝轉(zhuǎn)氨酶增加，腫瘤顯著縮小，且受試動物對藥物耐受性良好。GDC-0152 在轉(zhuǎn)移性實體腫瘤或非霍奇金淋巴瘤性白血病患者的I 期臨床試驗中（3+3 設(shè)計），給予0.049，0.1，0.2，0.28，0.39，0.54，0.76，1.06 或1.48 mg/（kg·d）的1 個劑量，持續(xù)給藥2 周，結(jié)果顯示該藥在人體中的平均血漿清除率為（9±3）ml/（min·kg），分布容積為（0.6±0.2）L/kg，進一步表明GDC-0152 的藥物濃度與劑量呈線性關(guān)系[27]。

2.1.5 GDC-0917 GDC-0917 是由Genentech 公司開發(fā)的第二代泛 IAP 抑制劑，GDC-0917 結(jié)合XIAP-BIR3、cIAP1-BIR3、cIAP2-BIR3 的結(jié)合常數(shù)Ki＜60 nmol/L，在小鼠MDA-MB-231 異種移植瘤模型中以劑型依賴性方式抑制腫瘤生長。GDC-0917 在實體腫瘤和淋巴瘤42 例患者的Ⅰ期臨床研究試驗中，每天口服給藥劑量5～600 mg，3 周為一個療程。結(jié)果顯示，約20%患者出現(xiàn)疲勞、惡心、嘔吐和便秘等不良反應(yīng)，但未達到最大耐受劑量（MTD）。GDC-0917 藥代動力學(xué)顯示劑量與抑制濃度成正比，最大劑量可達到臨床前建模預(yù)測的抑制濃度。在所有劑量水平下，外周血單核細胞（PBMC）中cIAP1的表達迅速降低，其中3 例患者的連續(xù)組織活檢結(jié)果顯示腫瘤中cIAP1 表達降低及Caspase-3 和PARP活性降低，2 例患者病情得到緩解，4 例患者病情穩(wěn)定超過3 個月[28]。

2.1.6 AEG-40826 AEG-40826（HGS1029）是由Aegera Therapeutics 和 Human Genome Sciences 共同開發(fā)的一種二聚體小分子IAP 抑制劑，可作為單一藥物或聯(lián)合藥物直接殺死腫瘤細胞。在一項關(guān)于HGS1029 的安全性，藥代動力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）的臨床試驗中，共有44 例患有晚期實體瘤的患者（女20 例，男24 例，平均年齡62 歲，年齡41～88 歲），將A 組（每28 天的第1 天，第8 天和第15 天）和B組（連續(xù)每周）共分為10 個組（Sch A：0.1，0.2，0.4，0.6，0.9，1.4，2.1，3.2 mg/m2；Sch B：3.2 和4.8 mg/m2）靜脈注射15 min 進行評估；DLTs 的劑量在1.4 mg/m2時觀察到有1/9 患者淀粉酶、脂肪酶升高和出現(xiàn)疲勞，劑量為4.8 mg/m2時觀察到1/3 患者疲勞、無癥狀的淀粉酶和脂肪酶升高）。據(jù)報道，常見的不良反應(yīng)可能與HGS1029 有關(guān)，包括惡心（33%）、厭食癥（21%）、發(fā)熱（21%）、嘔吐（19%）、腹瀉（17%）、疲勞（17%）和皮疹（12%）。4 例患者出現(xiàn)1～3 級嚴重的面神經(jīng)麻痹；所有4 例患者均接受3.2 mg/m2HGS-1029，但4 例患者中只有3 例康復(fù)，23 例患者有短暫的淋巴細胞減少癥。已經(jīng)證實經(jīng)HGS1029 治療的結(jié)腸癌和2 例（非小細胞肺癌、腎上腺皮質(zhì)癌）癌癥患者均出現(xiàn)腫瘤消退，且疾病穩(wěn)定期均超過6 個月。HGS1029 在患有晚期實體惡性腫瘤的患者中具有良好的耐受性[29]。

2.1.7 Birinapant Birinapant（TL32711）是一類二聚體IAP 抑制劑，Birinapant 與XIAP、cIAP1 和cIAP2結(jié)合的解離常數(shù)（Kd）分別為45 nmol/L、＜1 nmol/L和36 nmol/L。Birinapant 導(dǎo)致cIAP1 迅速降解、Caspase 活化、PARP 裂解以及核因子-κB 的激活。在一項關(guān)于Birinapant 針對晚期實體瘤或淋巴瘤患者的最大耐受劑量（MTD）、安全性和PK/PD 的3+3劑量遞增的Ⅰ期試驗中，50 例患者分成12 組，進行Birinapant 靜脈注射，給藥劑量為0.18～63 mg/m2，每周一次，4 周為1 個療程。Birinapant 的劑量為47 mg/m2被確定為MTD，劑量63 mg/m2為限制毒性劑量（DLT），常見不良反應(yīng)為頭痛、惡心和嘔吐。在63 mg/m2劑量時，有2 例患者出現(xiàn)貝爾麻痹癥（2 級）。Birinapant 的血漿半衰期為30～35 h，并累積在腫瘤組織中，Birinapant 抑制cIAP1 的活性，并促進PBMC 和腫瘤細胞的凋亡。3 例患者病情穩(wěn)定達到5～9 個月，其中非小細胞肺癌患者（5 個月），結(jié)直腸癌患者（5 個月），脂肪肉瘤患者（9 個月）[30]。Birinapant 本身具有良好的耐受性，臨床研究結(jié)果進一步證明其聯(lián)合用藥治療腫瘤的前景。

2.1.8 APG-1387 APG-1387 是由江蘇亞盛醫(yī)藥公司研發(fā)的一類IAP 二聚體抑制劑，其針對XIAP、cIAP1 和cIAP2 的結(jié)合常數(shù)Ki 值為1 nmol/L、30 nmol/L 和20 nmol/L。體外研究顯示，APG-1387能夠有效拮抗含有BIR2和BIR3結(jié)構(gòu)域的XIAP蛋白，在1～10 nmol/L 的濃度時，可誘導(dǎo)cIAP1 的降解，能有效抑制多種癌細胞；且在MDA-MB-231 人乳腺癌和SK-OV-3 卵巢癌細胞系中的IC50值分別達到10 nmol/L 和23 nmol/L。通過流式細胞和蛋白印跡實驗顯示，APG-1387 在10～100 nmol/L 時可誘導(dǎo)MDA-MB-231 和SK-OV-3 細胞系發(fā)生深度凋亡。體內(nèi)研究表明，在MDA-MB-231 異種移植瘤模型中，每周給藥，APG-1387 也能夠誘導(dǎo)腫瘤消退。APG-1387 顯示出與多西紫杉醇聯(lián)合用藥的協(xié)同作用，且在HCC1954 三陰性乳腺癌模型中實現(xiàn)腫瘤消退，沒有產(chǎn)生毒性跡象[31]。目前，APG-1387 在中國和澳大利亞均已完成針對晚期實體瘤的臨床Ⅰ期劑量爬坡試驗。2017年11月，APG-1387 又獲得了美國FDA 新藥臨床試驗批準，將與腫瘤免疫藥物聯(lián)合用于治療晚期實體瘤、惡性血液腫瘤。

2.1.9 UC-112 UC-112 是一種有效的Survivin 抑制劑，其通過蛋白酶體途徑選擇性降解Survivin 蛋白，激活Caspase3/7 和9 活性，從而導(dǎo)致腫瘤細胞凋亡。體外研究顯示，UC-112 針對人黑色素瘤（A375和M14）和人前列腺（PC-3 和DU145）細胞的IC50為0.7～3.4 μmol/L。UC-112 能夠有效抑制腫瘤細胞P-糖蛋白的過表達所產(chǎn)生的耐藥性，激活Caspase-3/7和Caspase-9活性并在濃度低于1 μmol/L時選擇性下調(diào)Survivin 水平。UC-112 與已知的蛋白酶體抑制劑Z-Leu-Leu-Leu-CHO（MG-132）的共孵育拯救了Survivin 蛋白抑制，與UC-112 預(yù)期作用機制一致。體內(nèi)研究表明，在A375 異種移植瘤模型中，連續(xù)給藥3 周，與對照組相比，給藥劑量20 mg/kg 時腫瘤生長抑制率（TGI）為（65.59±19.56）%，而40 mg/kg的劑量幾乎完全抑制腫瘤生長[TGI 為（95.23±3.11）%]。40 mg/kg 劑量組的平均腫瘤重量僅為對照組的13.56%[32]。UC-112 可通過下調(diào)IAP 水平，尤其是Survivin 蛋白可有效抑制腫瘤細胞增殖。

2.1.10 DH-XP-0090 DH-XP-0090 是由布法羅大學(xué)和羅斯威爾公園綜合癌癥中心開發(fā)的一種XIAP抑制劑，用于前列腺癌，卵巢癌和肺癌等腫瘤的潛在治療。在低摩爾濃度（1～20 μmol/L）下，DH-XP-0090 能夠抑制PC-3 前列腺癌、P11/2008 卵巢癌，A549 肺癌和MCF-7 乳腺癌細胞生長和集落形成。在1～20 μmol/L 下用DH-XP-0090 處理各種癌細胞，24 h 未出現(xiàn)顯著的形態(tài)變化，細胞形態(tài)在處理24 h 后開始改變，且在處理72 h 后出現(xiàn)顯著的形態(tài)變化，但未出現(xiàn)細胞膜破裂。DH-XP-0090 對細胞生長的抑制與p21-/-基因呈正相關(guān)，與細胞中p53-/-基因呈負相關(guān)。DH-XP-0090 除抑制XIAP 蛋白活性外，還可抑制Bcl-2 表達，對XIAP 表達無影響，表明其具有高度特異性[33]。

2.2 IAP 抑制劑作為抗乙型肝炎病毒藥物的研究進展

2.2.1 Birinapant 臨床前研究顯示，在乙型肝炎細胞中，cIAPs 影響腫瘤壞死因子（TNF）信號傳導(dǎo)，阻止被感染肝細胞死亡，導(dǎo)致乙肝病毒持續(xù)存活。與野生小鼠相比，肝部cIAP1 和全身cIAP2 不足的動物可以有效控制乙肝病毒感染。只是cIAP2 不足的小鼠也會部分表現(xiàn)出這種情況。結(jié)果表明，在慢性HBV 小鼠模型中抑制cIAPs 可以促進乙肝病毒的清除，cIAPs 抑制劑Birinapant 能夠快速減少血清中的HBV RNA 以及血清中的HBV 表面抗原，促進含有HBV 核心抗原（HBcAg）肝細胞的清除；恩替卡韋能夠降低HBV RNA 的復(fù)制，Birinapant 能夠增強恩替卡韋的療效。2014年已在澳大利亞開展Birinapant針對乙型肝炎病毒新療法的臨床Ⅰ期試驗，該療法聯(lián)合了抗病毒藥物Entecavir 和抗癌藥物Birinapant（美國生物科技公司 TetraLogic Pharmaceuticals研發(fā)），其臨床結(jié)果顯示對HBV 病毒清除率達到100%[34]。

2.2.2 APG-1387 APG-1387 是一種新型Smac 擬態(tài)物，主要通過模擬內(nèi)源性Smac 蛋白來抑制IAPs 活性達到誘導(dǎo)和促進細胞凋亡的目的。2018年1月8日江蘇亞盛宣布其小分子IAP抑制劑APG-1387針對乙型肝炎病毒的研究已進入臨床I 期階段。在體外，APG-1387 通過減少Treg 分化和下調(diào)CD4 T 細胞中的PD1 表達來正調(diào)控T 細胞。此外，APG-1387 對記憶T 細胞沒有影響。研究證實APG-1387 通過激活核因子-κB 途徑來刺激腫瘤細胞上調(diào)INF 轉(zhuǎn)錄因子，進而刺激免疫系統(tǒng)應(yīng)答，其在體內(nèi)/外促進了NK細胞增殖。臨床前研究表明，APG-1387 對HBV 陽性的HCC 具有雙重抗腫瘤作用，不僅誘導(dǎo)腫瘤細胞死亡，而且能增強抗腫瘤免疫。慢性乙肝患者肝內(nèi)IAPs 分子表達上調(diào)，導(dǎo)致HBV 感染的肝細胞發(fā)生免疫逃避，不能被特異性T 細胞殺傷。APG-1387 通過降低PD1 表達和下調(diào)Treg 在適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中的應(yīng)答，促進HBV 病毒的清除，實現(xiàn)治愈HBV 的目標。IAP 抑制劑對腫瘤細胞和免疫細胞具有雙重作用，所具有的特異性T 淋巴細胞識別功能，能特異性清除病毒細胞而不影響正常細胞。

3 總結(jié)

凋亡抑制蛋白（IAP）是細胞凋亡和促存活信號通路的重要調(diào)節(jié)因子，其失調(diào)通常與腫瘤發(fā)生和生長有關(guān)。IAP 已成為抗腫瘤治療的新靶標，已有多個IAP 抑制劑已進入臨床試驗階段。通過對IAP 抑制劑繼續(xù)深入研究發(fā)現(xiàn)，其適應(yīng)證已向抗乙型肝炎病毒延伸，且有兩個藥物處于臨床研究階段，并取得了預(yù)期效果。近年來臨床研究結(jié)果表明，IAP 抑制劑既可以單獨使用促進細胞凋亡，也可與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用來避免其他藥物的耐藥性問題，均證明了其確切療效。目前，針對IAP 抑制劑的研發(fā)僅處于臨床研究階段，尚未有產(chǎn)品上市，隨著IAP 抑制劑研究的深入，未來終會將其應(yīng)用于臨床治療中。