藥品數(shù)據(jù)管理中的問題探討

文/程紫婷 徐政行 王錕 侯曉雅 王紫穎 張宇 通訊作者/陳大全

藥品數(shù)據(jù)管理在全世界方興未艾，是一門管理科學。在新時代電子技術突飛猛進的今天，藥品行業(yè)面臨新問題、新挑戰(zhàn)、新機遇。無論什么時代，我們都需要好的藥品，而不僅僅是好的數(shù)據(jù)；對于數(shù)據(jù)而言，其質(zhì)量的好壞取決于相關人員對數(shù)據(jù)管理的認知。在藥品生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（簡稱藥品GMP）、監(jiān)管部門開展GMP檢查中，我國藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)階段會借鑒一些國際經(jīng)驗和外企通行做法。但對于這些國際上經(jīng)典或先進的做法，我們應本著引進、消化、吸收、再創(chuàng)新的原則，對其背后的理論依據(jù)進行深入研究，使其更好地服務于制藥企業(yè)和藥品監(jiān)管，同時規(guī)避其因自身缺陷帶來的潛在風險。

本文針對藥品生產(chǎn)企業(yè)計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)管理中的一些問題進行探討，結合我國藥品生產(chǎn)現(xiàn)狀、監(jiān)管實情、數(shù)據(jù)管理等多個方面進行思考，對近幾年業(yè)內(nèi)的一些問題進行梳理，以期促進交流、更好指導實踐。

一、數(shù)據(jù)管理

（一）數(shù)據(jù)管理的概念范疇

從GMP的角度，GMP檢查中進行的濕件（是指與計算機軟件、硬件系統(tǒng)緊密相連的人即程序員、操作員、管理員）、軟件方面的檢查都是進行數(shù)據(jù)檢查，除單純硬件設施的構造等現(xiàn)場檢查外，檢查的過程主要是檢查數(shù)據(jù)。從1998版GMP到2010版GMP，文件管理都是作為單獨的章節(jié)倍受重視，1998年版GMP是在第八章“文件”中，2010年版同樣也是第八章“文件管理”中進行規(guī)定的。數(shù)據(jù)管理的核心部分往往作為文件管理的一部分被生產(chǎn)企業(yè)在實施GMP中所應用，檢查員也往往把數(shù)據(jù)管理中出現(xiàn)的一些問題對應的缺陷條款落在文件管理中。如2010版GMP第一百五十九條“與本規(guī)范有關的每項活動均應當有記錄，以保證產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等活動可以追溯。記錄應當留有填寫數(shù)據(jù)的足夠空格。記錄應當及時填寫，內(nèi)容真實，字跡清晰、易讀，不易擦除[1]”。

（二）數(shù)據(jù)管理的新特點

《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范》（征求意見稿）明確，數(shù)據(jù)最基本原則為ALCOA原 則（Attributable，Legible，Contemporaneous，Original，Accurate），即征求意見稿第四章“數(shù)據(jù)基本要求”中規(guī)定：歸屬至人、清晰可溯、同步記錄、原始一致、準確真實。這是當前數(shù)據(jù)管理最顯著的特征，是數(shù)據(jù)管理在外部表征的新特點[2]。同時，征求意見稿中也明確了“數(shù)據(jù)管理是藥品質(zhì)量管理體系的一部分，應當貫穿整個數(shù)據(jù)生命周期”，這也是數(shù)據(jù)管理的基石，是我們認識數(shù)據(jù)管理的新高度和新思維，使數(shù)據(jù)管理的內(nèi)涵更加的豐富和有生命力?？梢钥隙ǖ氖牵磳㈩C布的《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范》將與已經(jīng)實施多年的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂版）一樣，是我國藥品行業(yè)走出國門、邁向國際舞臺的重要一步。

（三）藥品生產(chǎn)領域的數(shù)據(jù)管理

對于藥品生產(chǎn)從業(yè)人員和GMP檢查員而言，學習再多的理論知識最終還是要應用于實踐中去。任何管理的增加和介入，初期都會帶來成本增加，也要面臨適應性方面的磨合。當前，企業(yè)普遍已經(jīng)完成對計算機化系統(tǒng)特別是實驗室用計算機化系統(tǒng)的更新，投入約在百萬甚至千萬元級別。群眾、從業(yè)者、監(jiān)管部門都需要好的藥品，而非只需要好的數(shù)據(jù)。在藥品生產(chǎn)領域中，開展數(shù)據(jù)管理，是下沉監(jiān)管視野、落實監(jiān)管手段、消減監(jiān)管風險、保障監(jiān)管效果的有效方式。

（四）數(shù)據(jù)管理的參與者

企業(yè)對人員、物料、設備、設施、財物等濕件及硬件的活動和管理，都是以數(shù)據(jù)為表象[3]。如何通過數(shù)據(jù)的分級明確管理的分級，如何通過數(shù)據(jù)的重要程度、風險程度明確管理方式，都是企業(yè)提高管理能力的具體問題。這些問題看似簡單，但有時候越是簡單的問題越是難以找到解決方法。在數(shù)據(jù)管理中，企業(yè)負責人、生產(chǎn)負責人、質(zhì)量負責人、質(zhì)量受權人等關鍵人員在數(shù)據(jù)管理中應該發(fā)揮何種職能，承擔怎樣的責任，這需要企業(yè)和藥品監(jiān)管部門集體的智慧來共同探索。比如盡管質(zhì)量受權人制度早已列入了我國GMP標準，但從實際執(zhí)行上來看，其預期作用沒有完全發(fā)揮出來。

數(shù)據(jù)管理“是藥品質(zhì)量管理體系的一部分”，而權限分級只是管理體系在運行中的一個單體表象而已。計算機化系統(tǒng)的權限分級及意義無法離開企業(yè)質(zhì)量管理體系和企業(yè)總體管理框架[4]。

二、計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)管理

（一）如何看待計算機權限分級

在《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范》征求意見稿中第三十五條管理權限中規(guī)定，業(yè)務流程負責人和用戶的權限應當與其承擔的職責相匹配，不得賦予其系統(tǒng)（包括操作系統(tǒng)、應用程序、數(shù)據(jù)庫等）管理員權限。由此看出規(guī)范只規(guī)定了負責人應具有相應的職責并承擔責任，沒有明確權限分級的層數(shù)；在已經(jīng)實施的GMP標準附錄《計算機化系統(tǒng)》中也沒有明確權限分級的層數(shù)。因此這給藥品數(shù)據(jù)管理在法規(guī)層面留下了實施和監(jiān)管的空間、緩沖地帶。但筆者認為，數(shù)據(jù)管理的方式、表征以及數(shù)據(jù)管理中的數(shù)據(jù)要緊密結合數(shù)據(jù)管理的根本原則才能發(fā)揮應有的作用，而不是為管理而管理。數(shù)據(jù)管理“是藥品質(zhì)量管理體系的一部分”，而權限分級只是管理體系在運行中的一個單體表象而已。計算機化系統(tǒng)的權限分級及意義無法離開企業(yè)質(zhì)量管理體系和企業(yè)總體管理框架[4]。

（二）如何看待系統(tǒng)管理員專業(yè)背景

處于減少利益相關方干擾的考慮，一般數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的管理員為IT人員。這個觀點固然正確，但是我國于2015年12月1日起執(zhí)行GMP標準附錄《計算機化系統(tǒng)》，至今已有三年，筆者走訪了許多制藥企業(yè)發(fā)現(xiàn)，實際配備的IT人員很多不具備制藥企業(yè)計算機系統(tǒng)背景，或者缺少適合的知識結構，無法起到管理計算機及其系統(tǒng)軟件的作用，甚至很多配備的IT人員還不如操作崗位的人員對于計算機熟悉；配上這樣的系統(tǒng)管理員，看似減少了利益上的干擾，但整個系統(tǒng)不能穩(wěn)定運行的風險怎么評估，哪個風險更難以掌控，風險的蹺蹺板壓向哪一頭，很多企業(yè)對此熟視無睹。另一方面，企業(yè)配備了相對熟悉計算機的人員作為系統(tǒng)管理員，但進一步思考，計算機知識背景的人員的往往熟悉計算機本身操作軟件如最新的 WIN10、 過 去 WIN7、WIN8，對 這些軟件能夠起到較好的管控；但是這些人員往往對檢驗方面、生產(chǎn)方面的專業(yè)應用軟件以及生產(chǎn)設備上的可編程式控制器（PLC）面板等不夠熟悉，對這些設備和儀器參數(shù)設置甚至操作不夠了解，讓這樣的IT人員作為這些軟件的系統(tǒng)管理員往往很難達到對這些軟件的有效管理。

總而言之，系統(tǒng)管理員應該減少利益干擾，但不能因對制藥企業(yè)實際工作不熟悉而造成新的問題。在我們搞清楚數(shù)據(jù)管理的運行機制以后，對于一些中小企業(yè)，質(zhì)量部門、生產(chǎn)部門熟悉應用軟件的人員，如化驗室出身的質(zhì)量保證人員（QA）、車間出身的質(zhì)量控制人員（QC）擔任專業(yè)應用軟件的管理員往往能發(fā)揮好監(jiān)控作用[5]。

（三）如何看待網(wǎng)絡版軟件與單機版軟件的優(yōu)劣

筆者曾到過一些大型企業(yè)進行檢查，經(jīng)常聽到陪檢人員談到，企業(yè)設備已經(jīng)用上網(wǎng)絡版軟件、在盡量靠近FDA的要求。通常來講，網(wǎng)絡版功能更強大，數(shù)據(jù)不易丟失，可靠性更強，具有更好的合規(guī)性。而單機版的優(yōu)點則只有界面簡單、操作方便。

如何看待網(wǎng)絡版軟件與單機軟件的優(yōu)劣？筆者認為應具體情況具體分析。單機版軟件操作簡單，可以讓使用人員快速上手，在實際應用上風險性較小。此外，網(wǎng)絡版軟件盡管在其功能及合規(guī)性方面優(yōu)于單機版，但這也給企業(yè)帶來了新的管理風險，企業(yè)往往不具備充分的使用經(jīng)驗。

因此企業(yè)是否適配網(wǎng)絡版，取決于一個企業(yè)對網(wǎng)絡版軟件運行機制是否了解到位，否則容易帶來嚴峻的管理問題，甚至保密風險[6]。盡管企業(yè)進行了驗證，但由于負責質(zhì)量管理等有決策權的人員不了解驗證的核心風險點、管理風險點。

（四）如何平衡軟件功能的豐富性與易用性

軟件功能的豐富，表現(xiàn)之一在于處理能力強，比如直接能夠導出檢驗結果；表現(xiàn)之二在于功能多，比如在OpenLAB Chemstation（一種色譜工作站）中，通常有儀器的日志、序列的排布、方法的審計追蹤、異常報警記錄等多處審計追蹤功能。

企業(yè)希望配備功能豐富的軟件。由于國產(chǎn)軟件在其基本功能特別是審計追蹤功能方面尚待完善，因此，實際工作中，國外軟件采用度較高，如安捷倫的OpenLAB、沃特世的Empower、島津的Labsolution。

但筆者目前在山東省內(nèi)現(xiàn)場檢查時發(fā)現(xiàn)，企業(yè)對于此類軟件各種應用和功能介紹了解有限，大部分企業(yè)的操作人員滿足于試驗數(shù)據(jù)的存取與簡單分析，對于軟件功能不能充分應用[7]。究其原因，往往在于英文界面，功能復雜，以至于操作人員較難全面掌握。

對此，筆者建議在滿足基本的審計追蹤的前提下，檢查員可對國產(chǎn)軟件持開放包容的態(tài)度。因為部分軟件特別是國產(chǎn)軟件盡管功能數(shù)量少，但對當前我們國家部分企業(yè)的從業(yè)人員的適配度較高[8]。

（五）光譜檢測的應用軟件是否也要上審計追蹤

《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范》（征求意見稿）第三十六條審計追蹤中規(guī)定，應當根據(jù)風險評估的結果設置計算機化系統(tǒng)的審計追蹤功能，記錄對系統(tǒng)和數(shù)據(jù)所進行的操作，至少包括以下內(nèi)容：1. 操作者、操作時間、操作過程、操作原因；2.數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、修改、刪除、再處理、重新命名、轉移；3. 對計算機化系統(tǒng)的設置、配置、參數(shù)及時間戳的變更或修改。

在紙質(zhì)或電子記錄中，審計追蹤可以安全地記錄一些數(shù)據(jù)的生命周期細節(jié)，如在記錄中創(chuàng)建、補充、刪除或變更信息，卻不掩蓋或覆蓋原始記錄。審計追蹤有助于重現(xiàn)所記錄的事件歷史，包括某項行動“由誰做、做了什么、何時做和為什么這樣做”。

檢查員在執(zhí)行GMP檢查時不能無理由認為儀器是否需要安裝審計追蹤，而是要根據(jù)相關規(guī)定并結合實際檢查情況進行綜合評估。一是要考慮電子行業(yè)也就是儀器行業(yè)的發(fā)展水平。對于企業(yè)中部分儀器（如水分測定儀、顯微成像儀）沒有配備電子系統(tǒng)審計追蹤，檢查員可以要求企業(yè)提供相關儀器的紙質(zhì)記錄，以達到管理目的。二是要考慮操作人員的技能要求。對于精密的較大型儀器不論光譜還是色譜，行業(yè)內(nèi)絕大多數(shù)企業(yè)（如安捷倫、沃特世等）的相關儀器出廠時已經(jīng)配備了審計追蹤功能，建議監(jiān)管部門和藥品企業(yè)對相關操作者進行定期專業(yè)化的培訓，使其能夠適應并按標準操作規(guī)程熟練操作系統(tǒng)。三是要考慮使用儀器對應的指標是否為關鍵質(zhì)量指標。對紫外分光光度計來說，如果檢測數(shù)據(jù)是被檢物質(zhì)含量指標的唯一方法，檢查員提出具備審計追蹤的要求就更容易被企業(yè)所接受；如果紫外分光儀器用于物質(zhì)的鑒別指標和雜質(zhì)指標，而質(zhì)量標準中還有別的方法進行鑒別和雜質(zhì)控制，且其他方法的專屬性也較好，或者這種方法是企業(yè)的內(nèi)控標準，主要用于企業(yè)提高內(nèi)部控制水平，對于此類情況，紫外分光光度計不具備完善的電子審計追蹤功能，風險也相對較低。四是考慮其他因素，諸如檢測的物料是否為關鍵物料等。

三、結語

對藥品的管理，不僅包括對臨床、成本、風險的管理，也應納入對數(shù)據(jù)的管理。結合我國發(fā)展現(xiàn)狀，藥品數(shù)據(jù)管理也應適應其自身發(fā)展規(guī)律，使數(shù)據(jù)管理的結果更好地服務于制藥企業(yè)和監(jiān)管部門。