維持性血液透析患者腹主動脈鈣化的危險因素

楊潔 陳天怡 王玲

(北京積水潭醫(yī)院 1腎內(nèi)科，北京 100035；2放射科)

維持性血液透析(MHD)患者冠心病發(fā)生率高達(dá)40%，心血管事件死亡風(fēng)險較普通人群升高20倍，作為透析患者的首位死亡原因，心血管事件嚴(yán)重威脅著此類患者的生命安全〔1〕。MHD患者常存在慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)，血管鈣化是CKD-MBD的重要特征。血管鈣化與心血管疾病和全因死亡率的升高密切相關(guān)〔2〕。此外，MHD患者礦物質(zhì)代謝異常等因素加重血管鈣化，導(dǎo)致MHD患者血管鈣化發(fā)生率高、進(jìn)展快〔3〕。腹主動脈鈣化(AAC)是血管鈣化的重要標(biāo)志，并且AAC是一般人群和終末期腎病患者心血管相關(guān)事件或死亡的一個強(qiáng)有力的預(yù)測因子〔4,5〕。因此，了解MHD患者血管鈣化的危險因素有助于早期識別和干預(yù)高?；颊?，改善患者預(yù)后。本研究擬采用腹部CT平掃的方法評估MHD患者AAC情況，并分析其危險因素。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2019年8月至2020年1月北京積水潭醫(yī)院行MHD患者86例，平均年齡63.71歲，男51例，女35例，中位透析齡66個月。原發(fā)病方面，糖尿病腎病比例最高(37.21%)，其次為慢性腎小球腎炎(25.58%)，高血壓腎病及其他腎臟病分別占15.12%和22.09%。80例患者AAC評分大于0，AAC發(fā)生率為93.02%(95%CI86.05%～97.51%)，AAC評分平均數(shù)為72分。根據(jù)AAC評分中位數(shù)(54分)分為輕度AAC組(<54分)和重度AAC組(≥54分)。納入標(biāo)準(zhǔn)：規(guī)律血液透析至少3個月；同意參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者；腰椎植入金屬患者；無法配合腹部CT檢查。本研究經(jīng)北京積水潭醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)(倫理號：積倫科審字第202002-08號)。

1.2研究方法

1.2.1一般資料 收集如下資料：年齡、性別、透析齡、血壓、吸煙情況、腎臟原發(fā)病、體重指數(shù)(BMI)、冠心病病史、缺血性腦卒中病史、周圍血管疾病病史、腎臟原發(fā)病。冠心病、缺血性腦卒中、周圍血管疾病的診斷分別符合2018年版《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》〔6〕、《中國急性缺血性腦卒中指南2018》〔7〕、2015版《下肢動脈硬化閉塞癥診治指南》〔8〕診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2實驗室檢查 收集患者行腹部CT掃描同期的實驗室檢查指標(biāo)。實驗室檢查均為透析前空腹采血，由北京積水潭醫(yī)院檢驗科進(jìn)行檢測。實驗室檢查項目包括：血校正鈣(Ca)、血磷(P)、血鎂(Mg)、全段甲狀旁腺素(iPTH)、血紅蛋白濃度(Hb)、白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、二氧化碳結(jié)合力、堿性磷酸酶(ALP)、尿素清除指數(shù)(Kt/V)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血清鐵蛋白(SF)、25-羥維生素D3〔25-(OH)VD3〕。

1.2.3腹主動脈鈣化評估 所有患者使用西門子128層螺旋CT進(jìn)行腹部CT平掃檢查。圖像采用Image J軟件，從T12/L1椎間盤開始，依次測量T12～L4水平之間的每個椎間盤中心及椎體中心層面，共計8個層面的AAC面積占該層面腹主動脈橫截面積的百分比，將所有測量層面的百分比加和乘以100為患者的AAC分值，即AAC評分。測量過程中，手動勾畫腹主動脈的面積，軟件自動生成該層面AAC面積與整個腹主動脈面積之比。

1.3統(tǒng)計方法 采用SPSS16.0軟件進(jìn)行t檢驗、秩和檢驗、χ2檢驗或Fisher精確概率法。將組間比較中P<0.10的變量帶入多因素Logistic回歸方程進(jìn)行分析，采用Logistic逐步后退法分析各指標(biāo)與AAC程度間的關(guān)系。

2 結(jié) 果

2.1兩組間單因素比較 輕度與重度AAC組年齡、透析齡、血Ca、P、iPTH、SF有顯著性差異(P<0.05)，重度組年齡、透析齡、血Ca、血P、iPTH均顯著高于輕度組，而SF較輕度組顯著低(P<0.01)，見表1。

表1 兩組人口學(xué)及實驗室指標(biāo)比較〔M(P1，P3)，n=43〕

續(xù)表1 兩組人口學(xué)及實驗室指標(biāo)比較〔M(P1，P3)，n=43〕

2.2腹AAC危險因素分析 將輕重AAC組單因素分析存在統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)(年齡、透析齡、血Ca、血P、iPTH、SF)帶入多因素Logistic回歸方程。結(jié)果顯示，MHD患者AAC加重的獨(dú)立危險因素包括高齡、長透析齡、血P升高、血Ca升高，而高SF是AAC的保護(hù)因素，見表2。

表2 AAC的危險因素

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)MHD患者AAC發(fā)生率高達(dá)93.02%(95%CI86.05%～97.51%)，而近期中國一項大樣本、多中心研究通過側(cè)位腰椎片采用Kauppila評分方法評估AAC〔9〕，提示MHD患者AAC發(fā)生率為50.1%(95%CI47.1%～53.0%)〔10〕，結(jié)果的差異可能與ACC評估方法不同、本研究糖尿病腎病占比高有關(guān)。與側(cè)位腰椎片相比，腹部CT掃描可以避免組織重疊，并且對于小的鈣化沉積更敏感，因此對AAC的檢出率更高，文獻(xiàn)中也支持平片低估了MHD患者血管鈣化的檢出率〔10〕。本研究入組人群原發(fā)病為糖尿病腎病比例高達(dá)37.21%(文獻(xiàn)〔10〕為17.5%)，慢性腎小球腎炎比例為25.58%(文獻(xiàn)〔10〕為46.4%)，糖尿病腎病已成為我國近年來新入腎臟替代治療的首要病因，本研究更能反映隨經(jīng)濟(jì)發(fā)展病因變化后的血管鈣化發(fā)生率升高。

本研究發(fā)現(xiàn)血P升高、血Ca升高是MHD患者重度ACC的獨(dú)立危險因素，即使隨著不含鈣磷結(jié)合劑及擬鈣劑的廣泛使用，重度AAC組血鈣平均值尚在正常范圍，患者高鈣血癥發(fā)生率明顯下降，但血鈣水平的升高對于AAC加重仍有著較大的促進(jìn)作用。正常情況下體內(nèi)存在鈣化抑制因素和鈣化促進(jìn)因素，二者保持平衡，使血管不出現(xiàn)鈣化。MHD患者在炎癥、氧化應(yīng)激和其他內(nèi)環(huán)境紊亂的作用下，導(dǎo)致鈣化抑制作用減低同時鈣化促進(jìn)作用增強(qiáng)，因此血管鈣化發(fā)生率較普通人群明顯升高，其中起核心作用的是高磷血癥〔11〕。體外實驗表明，升高的P濃度可以刺激體外培養(yǎng)的人主動脈血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生鈣化,并且鈣化程度與磷濃度呈正相關(guān)〔12〕。臨床研究中，無論慢性腎臟病(CKD)患者還是腎功能正常人群，血管鈣化均與升高的血P相關(guān)〔13,14〕。高磷血癥通過一系列機(jī)制觸發(fā)及加重血管鈣化，包括：①誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)分化及促進(jìn)細(xì)胞基質(zhì)礦化，②誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞凋亡，③抑制單核巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為破骨細(xì)胞，④升高成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)23，⑤抑制Klotho表達(dá)〔15〕。高鈣血癥對于血管鈣化的促進(jìn)作用已有相關(guān)研究證實。Leboeuf等〔16〕發(fā)現(xiàn)透析液鈣濃度1.37 mmol/L 時MHD患者主動脈硬化進(jìn)展，而透析液鈣濃度1.12 mmol/L時MHD患者主動脈鈣化在6個月期間保持穩(wěn)定，說明高透析液鈣濃度可能是MHD患者主動脈硬化進(jìn)展的一個危險因素。對于絕經(jīng)后女性，過多的鈣攝入同樣增加心血管事件風(fēng)險〔17〕。體外研究發(fā)現(xiàn)CKD患者的血管在相同鈣磷乘積培養(yǎng)液中，血Ca比血P對血管鈣化的誘導(dǎo)性更強(qiáng)〔18〕。與此同時，血Ca和血P對于血管鈣化的誘導(dǎo)有著協(xié)同作用，當(dāng)磷酸鹽水平升高時，血鈣驅(qū)動的礦化會出現(xiàn)協(xié)同加速〔19〕。這也與我們的研究結(jié)果一致，相對于輕度AAC組，重度AAC組血Ca及血P均更高，可能兩者共同促進(jìn)血管鈣化的發(fā)生和發(fā)展。在本研究中，單因素分析提示重度AAC組iPTH較輕度組高且有統(tǒng)計學(xué)意義，但多因素Logistic回歸分析中該指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異?？赡芘c本組人群iPTH控制尚可，無嚴(yán)重升高超過600 pg/ml的病例，此時期鈣磷代謝的紊亂對于AAC程度的影響比iPTH大。

SF與血管鈣化的關(guān)系研究仍較少，本研究發(fā)現(xiàn)AAC程度與SF呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)，這與Mizuiri等〔20〕近期發(fā)表的研究結(jié)果一致，該研究證明鐵缺乏(低轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、血清鐵、SF)是MHD患者5年全因死亡率的一個顯著預(yù)測因子。并且體外實驗也提示鐵蛋白是血管鈣化的保護(hù)性因素，在鈣化環(huán)境中培養(yǎng)人血管平滑肌細(xì)胞，通過增加亞鐵血紅素誘導(dǎo)鐵蛋白表達(dá)，可抑制高磷誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，抑制血管鈣化〔21〕。研究提示無論添加外源性鐵蛋白還是藥物誘導(dǎo)鐵蛋白合成，均能夠抑制血管平滑肌細(xì)胞向成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)分化和細(xì)胞外基質(zhì)的鈣化〔22〕。這一現(xiàn)象的機(jī)制可能與鐵蛋白結(jié)構(gòu)相關(guān)，鐵蛋白由輕鏈和重鏈組成，鐵蛋白重鏈有重要的鐵氧化酶作用，鐵蛋白通過抑制羥基磷灰石沉積、阻止核結(jié)合因子α1(cbfa-1)的表達(dá)、減少磷轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)、抑制凋亡起到抑制血管鈣化的作用〔23〕。但鐵超載可通過氧化應(yīng)激、脂代謝異常、脂質(zhì)過氧化等機(jī)制導(dǎo)致動脈粥樣硬化〔24〕，因此MHD患者SF目標(biāo)值仍有待進(jìn)一步研究。

血管鈣化是增齡性疾病，尿毒癥患者常伴隨加速衰老〔25〕。當(dāng)衰老發(fā)生時，細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，礦質(zhì)代謝失衡，抗衰老因子表達(dá)減少，炎癥因子表達(dá)增加，血管中細(xì)胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，血管內(nèi)皮損傷、內(nèi)皮細(xì)胞釋放囊泡，另外，衰老過程還伴隨著DNA損傷，這些因素均可加重血管鈣化〔26〕。除年齡因素外，本研究提示長透析齡是MHD患者出現(xiàn)重度AAC的另一個危險因素，這可能由患者長時間處于尿毒癥狀態(tài)所致，體外培養(yǎng)人血管平滑肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)即使血P水平正常，尿毒癥患者血清同樣可以誘導(dǎo)血管鈣化〔27〕。

本研究采用腹部CT平掃方法定量評估AAC病變程度，較常用的側(cè)位腰椎片或側(cè)位腹平片方法更加客觀、準(zhǔn)確，故在此基礎(chǔ)上分析AAC危險因素的可靠性較高，更靈敏，可更早期開始關(guān)于血管鈣化的治療調(diào)整。但本研究僅為小樣本、橫斷面研究，需要大樣本前瞻性隊列研究進(jìn)一步分析AAC的危險因素，觀察治療效果及與心血管疾病及全因死亡等預(yù)后情況的預(yù)測等。

本研究發(fā)現(xiàn)MHD患者AAC發(fā)生率極高，導(dǎo)致AAC加重的危險因素有高齡、長透析齡、血Ca升高、血P升高，而高SF水平是保護(hù)性因素，故在臨床工作中應(yīng)積極早期控制患者血Ca及血P水平，適當(dāng)補(bǔ)充鐵劑，延緩血管鈣化進(jìn)展。