家族性運(yùn)動(dòng)障礙與面肌顫搐一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

向秋蓮，郭虎，陸海英，盧孝鵬

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 210008)

遺傳因素在早發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)病中起重要作用，國(guó)外已報(bào)道了20余種致病基因[1- 5]。最近國(guó)外報(bào)道了一系列ADCY5基因突變所致早發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的病例[6- 10]，國(guó)內(nèi)未見報(bào)道。作者對(duì)南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院1例ADCY5基因突變相關(guān)的家族性運(yùn)動(dòng)障礙與面肌顫搐患者的臨床資料進(jìn)行分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患兒，男，2歲10個(gè)月，因“發(fā)作性異常動(dòng)作1年”入院。患兒1年前無明顯誘因下出現(xiàn)異常動(dòng)作，表現(xiàn)如下:(1)清醒期發(fā)作，呈發(fā)作性四肢和肩膀抖動(dòng)、斜頸、頭后仰，3～4 s自行緩解，每天發(fā)作2～3次，發(fā)作時(shí)意識(shí)清醒。(2)行走過程中出現(xiàn)突發(fā)“腿軟、下跪”，每天發(fā)作1～2次；持物不穩(wěn)，經(jīng)常四肢扭動(dòng)。入院前5個(gè)月患兒病情變化為清醒及睡眠期均有發(fā)作，表現(xiàn)為面肌顫動(dòng)、擠眼、撇嘴，斜頸、頭后仰，軀干扭動(dòng)、角弓反張或前張，手足舞動(dòng)，伴驚恐、哭叫，持續(xù)約30～60 s自行緩解，每天發(fā)作7～8次(圖1)。近來睡眠期無發(fā)作，清醒期發(fā)作每天4～6次，表現(xiàn)同前。既往史：患兒生后有“慢性腹瀉”，約15月齡時(shí)好轉(zhuǎn)；無腦部感染性疾病病史，無頭部外傷史。生長(zhǎng)發(fā)育史：語言運(yùn)動(dòng)認(rèn)知發(fā)育落后，有流涎，飲水易嗆咳，7月齡時(shí)豎頭不穩(wěn)，15月齡起予以康復(fù)訓(xùn)練，18～19月齡會(huì)獨(dú)坐，24月齡會(huì)站，25月齡可獨(dú)走?，F(xiàn)行走不穩(wěn)，呈運(yùn)動(dòng)障礙步態(tài)，經(jīng)常失去平衡，運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)紊亂，頭部晃動(dòng)；有流涎，偶飲水嗆咳，會(huì)喊“媽媽、奶奶、爸爸”。家族史：父母體健，非近親婚配；有一姐姐，5歲，體健。曾祖父的親哥哥有“手抖、走路不穩(wěn)”，隨著年齡的增長(zhǎng)而改善，現(xiàn)90余歲，健在；其兄弟姐妹7～8人，體健，否認(rèn)其他家族性遺傳病史。入院查體：體溫36.2 ℃，脈搏108次·min-1，呼吸22次·min-1，體重16 kg。神志清楚，反應(yīng)良好，呼吸平穩(wěn)，面色可。皮膚、黏膜無皮疹及出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對(duì)光反射存在?？诮橇飨?，咽反射存在，頸軟，氣管居中，心、肺、腹未見異常，四肢活動(dòng)可，雙踝關(guān)節(jié)肌張力稍高，左側(cè)明顯，余肌張力正常，肌力Ⅴ級(jí)。雙側(cè)膝腱反射稍亢進(jìn)，左側(cè)明顯；雙側(cè)踝陣攣陽(yáng)性，左側(cè)明顯；共濟(jì)運(yùn)動(dòng)檢查不合作；行走不穩(wěn)，運(yùn)動(dòng)障礙步態(tài)。雙側(cè)克氏征、布氏征、巴氏征均陰性。輔助檢查：血尿糞常規(guī)、血生化、甲狀腺功能、腦脊液、胸片、心臟彩超均正常。心電圖提示不完全右束支傳導(dǎo)阻滯。肌電圖報(bào)告非活動(dòng)性輕度肌源性損害待排；染色體正常；視頻腦電圖正常(家長(zhǎng)指認(rèn)發(fā)作同期腦電圖并無改變)；頭顱MRI正常(圖2)?；純涸?2.5月齡和32.5月齡時(shí)進(jìn)行的智能水平和社會(huì)行為發(fā)育評(píng)定(Gesell)結(jié)果提示全面發(fā)育落后(表1)?；驒z測(cè)發(fā)現(xiàn)ADCY5基因c.1252C>T(p.Arg418Trp)突變、雜合突變(圖3)。臨床診斷：家族性運(yùn)動(dòng)障礙與面肌顫搐。予鹽酸苯海索片治療，隨訪半個(gè)月患兒臨床癥狀無改善。

圖1患兒發(fā)作性時(shí)的異常動(dòng)作

1.基底區(qū)T1W1信號(hào)正常；2.基底區(qū)T2W2信號(hào)正常；3.基底區(qū)Flair信號(hào)正常；4.基底區(qū)DWI信號(hào)正常

圖2患兒頭顱MRI

ADCY5c.1252C>T(p.Arg418Trp)突變Sanger驗(yàn)證檢測(cè)結(jié)果從上至下顯示，患兒攜帶ADCY5雜合突變，患兒父母均無此突變，箭頭示c.1252C>T(p.Arg418Trp)

圖3患兒基因測(cè)序結(jié)果

表1Gesell量表檢查記錄

檢查內(nèi)容22.5月齡時(shí)檢查結(jié)果32.5月齡時(shí)檢查結(jié)果發(fā)育年齡發(fā)育商發(fā)育年齡發(fā)育商適應(yīng)性14.6月6523.1月71大運(yùn)動(dòng)10.7月4816月49精細(xì)動(dòng)作13.5月5919.8月61語言14.4月6415.7月48個(gè)人-社交13.2月5917.4月54結(jié)論全面發(fā)育落后全面發(fā)育落后

2 討 論

家族性運(yùn)動(dòng)障礙與面肌顫搐于2001年首次被報(bào)道[11]。該病多數(shù)呈常染色體顯性遺傳，臨床表現(xiàn)為陣發(fā)性舞蹈癥、肌陣攣、運(yùn)動(dòng)障礙(可能累及四肢、頸部、面部)，部分患者存在眼周、口周的面部肌肉抽搐，部分嬰兒患者中可能表現(xiàn)出更為嚴(yán)重的肌張力低下和發(fā)育里程碑延遲。嬰兒期的軸向肌張力低下和發(fā)育里程碑落后是本病普遍特征。另外，患者的焦慮情緒往往會(huì)加重臨床表現(xiàn)，這也是該病的特征性表現(xiàn)。家族性運(yùn)動(dòng)障礙與面肌顫搐的發(fā)病年齡差異較大，從新生兒期至青春期均有報(bào)道[7,9- 14]。該病進(jìn)展緩慢，一般患者的病情通常在中年早期趨于穩(wěn)定，甚至自然改善，但部分患者隨年齡增長(zhǎng)反而惡化。本例男性患兒嬰兒期起病，嬰兒期表現(xiàn)為典型的軸向肌張力低下及發(fā)育里程碑落后，伴慢性腹瀉，1歲10個(gè)月左右出現(xiàn)發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙，表現(xiàn)為突發(fā)迅速的四肢和肩膀抖動(dòng)，行走間歇性突發(fā)的肌張力障礙?；純翰〕踢M(jìn)展過程緩慢，2歲5個(gè)月左右時(shí)開始出現(xiàn)全身性的頻繁間歇性或者持續(xù)性肌張力障礙疊加陣發(fā)性舞蹈、手足徐動(dòng)癥、口周和眶周面部運(yùn)動(dòng)障礙伴驚恐、哭叫，行走不穩(wěn)，運(yùn)動(dòng)障礙步態(tài)，頭搖晃，流涎，飲水嗆咳；焦慮情緒、活動(dòng)等可加重患兒的癥狀。其曾祖父的親哥哥有類似疾病史。故本例患兒符合家族性運(yùn)動(dòng)障礙與面肌顫搐的臨床特征。

ADCY5基因定位于3p21- 3q21，約71.73 cm范圍內(nèi)，總長(zhǎng)度約74 kb，編碼蛋白產(chǎn)物為腺苷酸環(huán)化酶[15]。腺苷環(huán)化酶轉(zhuǎn)化三磷酸腺苷，生成環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，后者作為細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使，可調(diào)節(jié)一系列的下游效應(yīng)器(如激酶、轉(zhuǎn)錄因子)。腺苷酸環(huán)化酶在腦內(nèi)高選擇性表達(dá)：紋狀體、伏核和嗅區(qū)高水平表達(dá)，而其它腦區(qū)則表達(dá)稀少，這可能是ADCY5突變對(duì)運(yùn)動(dòng)的影響有相對(duì)選擇性的解剖基礎(chǔ)。2012年首次有報(bào)道[16]ADCY5基因突變可導(dǎo)致家族性運(yùn)動(dòng)障礙與面肌顫搐。Carapito等[17]于2014年進(jìn)一步探討了ADCY5基因突變與家族性運(yùn)動(dòng)障礙與面肌顫搐相關(guān)性，證實(shí)ADCY5基因突變是家族性運(yùn)動(dòng)障礙與面肌顫搐的遺傳學(xué)病因。據(jù)文獻(xiàn)[12]報(bào)道，ADCY5基因突變所致家族性運(yùn)動(dòng)障礙與面肌顫搐在早發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙中占比約11%。迄今為止，國(guó)外學(xué)者報(bào)道了60余例ADCY5突變所致的家族性運(yùn)動(dòng)障礙與面肌顫搐病例，極大地?cái)U(kuò)展了該病的表型譜及遺傳學(xué)資料[12- 13]。如Carecchio等[12]報(bào)道了5例ADCY5基因突變致病的病例，除1例患者從他同樣受影響的父親那里繼承了突變外，4名患者均為新發(fā)突變。本研究中我們通過先證者全外顯子組檢測(cè)，并對(duì)候選變異位點(diǎn)在家系樣本DNA中進(jìn)行Sanger測(cè)序驗(yàn)證證實(shí)，所攜帶變異為c.1252C>T(p.Arg418Trp)，該變異在多例家族性運(yùn)動(dòng)障礙與面肌顫搐中被報(bào)道[12- 13]。該患兒家系中有類似病例，為曾祖父的親哥哥，推測(cè)可能有類似變異。但其曾祖父哥哥的血樣獲取困難，未能通過基因測(cè)序證實(shí)。p.Arg418位點(diǎn)為ADCY5基因的熱點(diǎn)突變位點(diǎn)，該位點(diǎn)有多個(gè)其它形式變異如p.Arg418Gly和p.Arg418Gln致病的報(bào)道[12]。

由于對(duì)于ADCY5基因突變相關(guān)的家族性運(yùn)動(dòng)障礙與面肌顫搐的研究最近才起步，分子機(jī)制尚不清楚；而且腺苷酸環(huán)化酶家族調(diào)控一系列的下游效應(yīng)器，識(shí)別那些異常的途徑非常困難；因而對(duì)這些患者的最佳治療方案不確定。目前此類疾病的治療藥物主要包括金剛烷胺、帕金寧、乙酰唑胺、四苯喹嗪、水合氯醛、唑吡坦、氟哌啶醇、普萘洛爾、苯巴比妥、氯硝西泮、安定、卡馬西平、普瑞巴林、巴氯芬、苯那君、丙戊酸鈉等[10- 12,18]。ADCY5基因突變相關(guān)的家族性運(yùn)動(dòng)與面肌顫搐的藥物治療療效不佳，部分患兒需手術(shù)干預(yù)[19- 20]。Dy等[19]詳盡報(bào)道了3例ADCY5基因突變所致的運(yùn)動(dòng)障礙患者均因藥物治療失敗而接受深部腦刺激手術(shù)治療，結(jié)果有效，作者還在文中著重強(qiáng)調(diào)了1例6月齡發(fā)病、嬰兒期有發(fā)育里程碑延遲和肌張力低下、運(yùn)動(dòng)障礙癥狀嚴(yán)重的患兒，在3歲時(shí)接受深部腦刺激治療獲得成功。本例患兒予鹽酸苯海索片治療，隨訪半個(gè)月暫無癥狀改善，如進(jìn)一步觀察治療無效，可以選擇其他藥物觀察，也可以及早進(jìn)行深部腦刺激手術(shù)治療。鑒于迄今為止報(bào)告的病例數(shù)目相對(duì)較少，有關(guān)該病的預(yù)后仍然不清楚。

總之，本病例有助于國(guó)內(nèi)同行認(rèn)識(shí)家族性運(yùn)動(dòng)障礙與面部顫搐的臨床表型譜。對(duì)于嬰兒期發(fā)育里程碑延遲和軸向肌張力低，焦慮情緒加重臨床表現(xiàn)，隨年齡增長(zhǎng)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙、面肌顫抽的患兒應(yīng)注意檢測(cè)ADCY5。