伊伐布雷定治療冠心病合并慢性阻塞性肺病心力衰竭臨床療效研究

張家豪，孫超峰

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科(西安710061)

冠心病(Coronary heart disease,CHD)合并慢阻肺(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)心力衰竭是臨床上常見(jiàn)的一種復(fù)雜疾病。盡管近年來(lái)醫(yī)療水平不斷提高，但慢性心力衰竭在70歲以上人群中的發(fā)病率仍然超過(guò)10%[1]，并且預(yù)后不佳。冠心病合并心衰患者由于心率增加，導(dǎo)致心肌耗氧量增加的同時(shí)冠脈血流量也會(huì)相應(yīng)減小[2]；慢阻肺患者因CO2潴留，導(dǎo)致心率增加，血壓升高，最終至肺動(dòng)脈高壓，心功能不全，兩者均會(huì)對(duì)心功能造成不可逆?zhèn)3]，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭治療后仍有部分患者的心率不能達(dá)標(biāo)。鹽酸伊伐布雷定(Ivabradine HCl)是一種抑制竇房結(jié)通道的藥物，它能通過(guò)調(diào)節(jié)竇性心律，減慢心率，延長(zhǎng)心室舒張期，進(jìn)而使每搏量增加，抵消了心率減慢對(duì)心輸出量的可能影響，并進(jìn)一步改善冠脈的灌注，同時(shí)提高左室射血分?jǐn)?shù)、逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，因而成為慢性心、肺衰竭疾病的治療藥物[4]。本研究通過(guò)觀察伊伐布雷定對(duì)冠心病合并COPD心力衰竭患者肺功能及心功能的影響，探討伊伐布雷定對(duì)于冠心病合并COPD心力衰竭患者的臨床療效及安全性。

資料與方法

1 一般資料 2016年1月至2016年12月間內(nèi)科診斷冠心病合并COPD且病情穩(wěn)定(近1個(gè)月NYHA心功能分級(jí)無(wú)變化)患者60例，入選標(biāo)準(zhǔn)：慢性心衰患者，竇性心律合并左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降，年齡≥60歲且滿足以下條件之一者：①使用ACEI/ARB、β-R阻滯劑、利尿劑等，已達(dá)到推薦劑量，心率仍然70次/min，并持續(xù)存在癥狀(NYHA II～I(xiàn)II級(jí))；②不能耐受β-R阻滯劑，心率70次/min，并持續(xù)存在癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)急性失代償發(fā)作(急性冠狀動(dòng)脈綜合征和急性心力衰竭)者；血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的瓣膜性心臟病者；不能完成研究方案者。所有患者(心功能為II～I(xiàn)II級(jí))隨機(jī)分為兩組：對(duì)照組30例，男16例，女14例，平均年齡64.8歲；治療組30例，男、女各 15例，平均年齡63.5歲；所有入選患者均具有多種危險(xiǎn)因素或并發(fā)多種合并癥，包括高血壓、2型糖尿病、高脂血癥、肝、腎功能不全、貧血、腦梗死、既往已行1次或多次經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)，或已行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)。

2 治療方法 所有患者均給予吸氧、減輕心臟負(fù)荷、強(qiáng)心等治療，必要時(shí)給予抗感染、祛痰等治療。其中治療組同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用伊伐布雷定口服治療。具體用法：患者在服用伊伐布雷定前行24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查并監(jiān)測(cè)心率，初始劑量為5 mg/次,2次/d，早、晚進(jìn)餐時(shí)服用。用藥2周后，如果患者心率仍高于70次/min，增至7.5 mg/次 ，2次/d。如果治療期間，患者靜息狀態(tài)下心率低于50次/min，則需減量為2.5 mg/次，2次/d。如果心率持續(xù)低于50次/min，或心動(dòng)過(guò)緩癥狀持續(xù)存在，則應(yīng)停止服用伊伐布雷定。治療8周后復(fù)查 24 h 動(dòng)態(tài)心電圖。

3 觀察指標(biāo) 監(jiān)測(cè)所有患者治療前及治療8周后的心率，血?dú)夥治?，肺功能和心臟功能；采集患者住院次日清晨空腹肘靜脈血 3 ml 于抗凝管中，以高速離心機(jī)將血漿分離(離心速度3000 r/min)，-20℃ 溫度保存，以化學(xué)發(fā)光酶免疫法檢測(cè)血清NTproBNP，檢測(cè)嚴(yán)格按照試劑盒要求進(jìn)行；記錄治療8周后患者6 min步行距離(6MWD)。

結(jié) 果

1 兩組患者治療前后血?dú)夥治黾胺喂δ?(FEV1、FEV1%﹚變化的比較 與對(duì)照組患者治療前相比，對(duì)照組患者治療后PaO2、PaCO2、SaO2較治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療組患者治療前相比，治療組患者治療后PaO2、PaCO2、SaO2差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；與對(duì)照組患者治療后相比，治療組患者治療后FEV1、FEV1%差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后PaO2、PaCO2及FEV1、FEV1 %的變化

注:與本組治療前比較，#P<0.05;與對(duì)照組同期比較，△P<0.05

2 兩組患者治療前后心率、心臟超聲、NT-proBNP指標(biāo)的變化比較 與對(duì)照組患者治療前相比，對(duì)照組患者治療后NT-proBNP較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)， 對(duì)照組患者治療后心率、E峰、A峰、IVEF較治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組患者治療前后相比，治療后患者心率、NT-proBNP、A峰均顯著降低(均P<0.05)；E峰增加42%、E/A 增加45%，IVEF增加15%(均P<0.05)。與對(duì)照組患者治療后相比，治療組患者治療后心率、NT-proBNP均顯著降低 (均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后心功能超聲指標(biāo)變化

注:與本組治療前相比#P<0.05,##P<0.01；與對(duì)照組同期比較,△P<0.05

3 6 min步行試驗(yàn)結(jié)果比較 治療結(jié)束8周后測(cè)定兩組患者的6MWD，結(jié)果顯示伊伐布雷定治療組顯著長(zhǎng)于對(duì)照治療組 (P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 6 min 步行結(jié)果比較

4 安全性評(píng)價(jià) 所有患者中出現(xiàn)心悸1例，竇性心動(dòng)過(guò)緩1例，胃腸道反應(yīng)3例，均不需要停藥處理。監(jiān)測(cè)患者生命體征及生化指標(biāo)，未見(jiàn)發(fā)生低血壓和肝、腎功能惡化。

討 論

冠心病合并COPD心力衰竭患者多存在心率快、高齡、肺功能差等情況。大量研究表明除了傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素外，靜息狀態(tài)下心率的增加也是心衰發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。靜息心率增快可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的剪切力及沖擊力，促進(jìn)粥樣斑塊形成，導(dǎo)致心肌缺血甚至心肌梗塞；還可導(dǎo)致心肌耗氧量增加，促發(fā)心衰。目前β-受體阻滯劑已成為心衰和低LVEF患者的一線治療藥物，但實(shí)際應(yīng)用中往往受到不良反應(yīng)和禁忌癥的限制。

伊伐布雷定是第一個(gè)竇房結(jié)If電流選擇特異性抑制劑，以劑量依賴性方式抑制If，控制連續(xù)動(dòng)作電位時(shí)間間隔，降低竇房結(jié)節(jié)律，減慢心率。兼具解剖選擇性與功能性使其特異性地減慢心率而不影響傳動(dòng)系統(tǒng)及其他臟器功能。該藥已經(jīng)獲得27個(gè)歐盟國(guó)家的批準(zhǔn)，在減慢心率中具有顯著臨床療效[6]。Majewski等[7]研究了伊伐布雷定在合并哮喘及慢阻肺患者中的有效性及安全性，結(jié)果顯示，伊伐布雷定組比安慰劑組能更顯著地降低心率，進(jìn)而降低心血管的死亡率，并且無(wú)明顯不良反應(yīng)的發(fā)生。然而目前國(guó)內(nèi)伊伐布雷定在冠心病合并COPD心衰患者病例中相關(guān)臨床療效研究相對(duì)較少。

NT-proBNP 是BNP激素原分裂后無(wú)活性的N-末端片段，比BNP半衰期更長(zhǎng)、更穩(wěn)定、更能反應(yīng)心功能受損情況，在心衰的診斷中具有臨床意義。心力衰竭的現(xiàn)代治療強(qiáng)調(diào)在改善血流動(dòng)力學(xué)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步阻斷交感神經(jīng)興奮性及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性,逆轉(zhuǎn)或延緩心室重構(gòu)，緩解患者癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐量并改善生活質(zhì)量。臨床研究顯示在標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用伊伐布雷定能夠更好地降低心率和NT-proBNP 值。此外有研究表明NT-proBNP 值減少與心率變化顯著相關(guān)[8]，在臨床上針對(duì)患有心率增快，高值 NT-proBNP 和預(yù)后較差的患者，長(zhǎng)期治療有利于改善慢性心竭患者的心功能,提高LVEF ,降低猝死率。在新近研究中表明伊伐布雷定能使NT-proBNP 值下降的機(jī)制也是因其能降低心率的結(jié)果[9]。

本研究結(jié)果顯示，治療組患者治療后血?dú)夥治鲋笜?biāo)明顯改善，同時(shí)左室射血分?jǐn)?shù)明顯提高，對(duì)照組患者治療后的 EF較治療前有改善，但治療組治療后的改善幅度更大，左心室的收縮功能增強(qiáng)，提示伊伐布雷定對(duì)冠心病合并COPD心力衰竭患者的心、肺功能均有較為顯著的改善作用。

治療組應(yīng)用伊伐布雷定后，患者的心功能改善，并且隨著心率的降低， NT-proBNP 水平也相應(yīng)下降，兩者具有良好相關(guān)性，同樣證實(shí)了 NT-proBNP 可作為評(píng)價(jià)伊伐布雷定治療慢性心力衰竭患者療效的較好的生物指標(biāo)之一。

6 min步行試驗(yàn)因其安全簡(jiǎn)便、可行性高,對(duì)臨床診斷心力衰竭的應(yīng)用價(jià)值高[10]。Ates等[11]研究證實(shí)了伊伐布雷定通過(guò)降低心率，可提高COPD患者 6 min 步行試驗(yàn)的運(yùn)動(dòng)耐力。本臨床實(shí)驗(yàn)于治療結(jié)束8周后采用6 min步行試驗(yàn)觀察患者長(zhǎng)期臨床療效，伊伐布雷定組的6MWD顯著高于對(duì)照組治療后的6MWD (P<0.05)。

本臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示在常規(guī)抗心衰藥物治療的基礎(chǔ)上,聯(lián)合應(yīng)用伊伐布雷定治療冠心病合并COPD慢性心力衰竭患者，可明顯緩解患者臨床癥狀及心肺功能評(píng)價(jià)指標(biāo),并且效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，并且治療期間患者耐受性良好，值得臨床推廣應(yīng)用，為臨床上使用伊伐布雷定治療冠心病合并COPD慢性心力衰竭提供了一定的理論依據(jù)，具有一定的臨床意義。