阿帕替尼聯(lián)合放療治療晚期胃癌的臨床療效及安全性分析

楊尊敬 杜先玲 杜先艷

胃癌是一種全球性的常見的惡性腫瘤[1]，目前由于該病早期癥狀不典型、普查不及時(shí)等原因，早期診斷率低于10%，高達(dá)70%的胃癌患者在就診時(shí)已經(jīng)達(dá)到中晚期，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，5年生存率較低[2]。胃癌的治療方式包括手術(shù)、化療、放療等[3-4]，綜合治療成為首選治療方案[5]。阿帕替尼是一種高效抗血管生成藥物，在多種惡性腫瘤中具有一定的客觀有效率和生存獲益，是最新上市的口服分子靶向抗腫瘤藥物之一[6]。阿帕替尼在人體生物利用度高，安全性及耐受性良好，被應(yīng)用于晚期胃癌的臨床治療中[6]。本研究旨在比較阿帕替尼與常規(guī)放療聯(lián)合治療晚期胃癌的臨床療效及安全性，為臨床治療指導(dǎo)提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2014年10月至2016年10月期間我院收治的不能進(jìn)行手術(shù)治療的62例晚期胃癌患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。對照組31例，男性21例，女性10例，年齡54～74歲，平均(62.75±8.01)歲；其中肝轉(zhuǎn)移16例，肺轉(zhuǎn)移9例，結(jié)腸轉(zhuǎn)移6例。聯(lián)合組3l例，男性18例，女性13例，年齡53～69歲，平均(58.25±7.18)歲；其中肝轉(zhuǎn)移18例，肺轉(zhuǎn)移6例，結(jié)腸轉(zhuǎn)移5例，脾轉(zhuǎn)移2例。在入院后行血常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖檢查，所有患者均無放、化療的禁忌證。

1.2 治療方法

對照組：即放療組。采用IMRT技術(shù)，應(yīng)用瑞典醫(yī)科達(dá)公司的Elekta XIO TPS，射線能量為6 MV?；颊卟扇⊙雠P位，雙臂上舉，雙手置于腦后，在胃排空的基礎(chǔ)上用熱塑膜體架固定體位，CT定位時(shí)口服300 ml含有碘海醇的對比劑，患者放療時(shí)口服同體積溫開水，4 排螺旋CT模擬定位，掃描層厚0.5 cm。將掃描CT圖像傳輸至放療醫(yī)生工作站，勾畫出臨床靶區(qū)CTV、計(jì)劃靶區(qū)PTV及周圍正常組織器官。胃癌術(shù)后CTV包括瘤床、部分殘胃和區(qū)域淋巴結(jié)。靶區(qū)根據(jù)增強(qiáng)CT及胃鏡檢查結(jié)果來評估腫瘤及淋巴結(jié)情況，CTV 根據(jù)腫瘤原發(fā)部位和胃壁浸潤的范圍的情況來決定胃周、胰上、腹腔干、肝門部及胰十二指腸等淋巴結(jié)引流區(qū)中高危淋巴結(jié)區(qū)域，PTV在CTV的基礎(chǔ)上前后左右方向外放0.5～1 cm，上下方向外放1～1.5 cm；95% PTV最小劑量45 Gy分25 次，1.8 Gy/次；正常組織限量以DVH評估，對正常組織60%體積肝<30 Gy，33%單腎<20 Gy，脊髓<40 Gy，盡量減少腸道和十二指腸照射劑量。正常組織限制劑量參照《胃癌診療規(guī)范》(2011 年)及胃癌NCCN 指南第3 版(2015 年)。

聯(lián)用組：在放療的基礎(chǔ)上(放療方案同對照組)，口服阿帕替尼，0.75 g，每天1 次，餐后30 min服用。

對照組與聯(lián)用組1個(gè)療程為3周，連續(xù)治療4個(gè)療程。治療期間一定要注意血常規(guī)，若白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常，應(yīng)停止放療。治療結(jié)束后的1年內(nèi)，每1個(gè)月隨訪1次，記錄2組患者生存率。

1.3 療效判斷與不良反應(yīng)評價(jià)

治療開始前例行體格檢查、血常規(guī)、血生化、心電圖等檢查。在治療期間，每2個(gè)周期評價(jià)臨床療效。

監(jiān)測不良反應(yīng)，不良反應(yīng)以WHO抗癌藥物常見不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)。治療后生活質(zhì)量評價(jià)：分別于治療前、治療后3周進(jìn)行KPS評分，分為以下3個(gè)級別：改善，治療后評分增加≥10分；下降，治療后評分減少≥10分；穩(wěn)定，介于兩者之間。

1年生存率計(jì)算：利用Graph pad 5.0繪制生存曲線。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)軟件：SPSS 22.0軟件。統(tǒng)計(jì)方法：若是計(jì)量資料，則采用one-way ANOVA進(jìn)行比較；若是計(jì)數(shù)資料，則采用兩獨(dú)立樣本非參數(shù)秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效比較

聯(lián)用組有效率為32.26%(10/31)，明顯優(yōu)于對照組的9.68%(3/31)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.769，P=0.029);疾病控制率聯(lián)用組為93.54%(29/31)，明顯高于對照組的67.74%(21/31)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.613，P=0.010)。見表1。

表1 2組患者療效比較/例

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療過程中主要的不良反應(yīng)有輕度骨髓抑制、消化道癥狀、肝功能損害。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。如表2所示。

表2 2組患者治療后不良反應(yīng)情況(例，%)

2.3 2組患者治療后生活質(zhì)量比較

聯(lián)用組，即阿帕替尼聯(lián)合放療治療組生活質(zhì)量改善率明顯高于對照組，P<0.05。如表3所示。

表3 2組患者治療后生活質(zhì)量比較/例

2.4 治療后隨訪結(jié)果

在治療后，隨訪12個(gè)月，聯(lián)用組患者的1年生存率明顯高于對照組(P<0.05)。見圖1。

圖1 2組患者1年生存曲線

3 討論

胃癌是我國最常見的消化道惡性腫瘤之一，死亡率高居惡性腫瘤第三位[7]。胃癌還有早期表現(xiàn)隱匿、易被忽視、進(jìn)展緩慢、早期癥狀不明顯等特征，我國胃癌篩查沒有韓國、日本等國家普遍，所以多數(shù)患者被確診時(shí)已為胃癌晚期，早期胃癌所占比例還不足10%[8-9]。即使患者接受根治性手術(shù)，其術(shù)后復(fù)發(fā)率仍高達(dá)40%～80%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球胃癌患者有近一半病例在中國，該數(shù)據(jù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于發(fā)達(dá)國家[1，10]。胃癌已成為嚴(yán)重威脅我國人民生命健康的重大疾病，并嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。胃癌的主要治療手段有外科手術(shù)、化療、放療等。盡管化療和手術(shù)治療在不斷進(jìn)步，但晚期胃癌患者的預(yù)后依然不理想[11]。

腫瘤放射治療(即放療)是指利用一種或多種電離輻射，如放射線或放射性同位素產(chǎn)生的α、β、γ射線及各類x射線，對惡性腫瘤進(jìn)行的治療。放射治療已經(jīng)歷了一個(gè)多世紀(jì)的發(fā)展歷史。在X線、鐳被發(fā)現(xiàn)之后，便很快就被用于臨床治療惡性腫瘤，直到目前放射治療仍是臨床上治療惡性腫瘤重要方法[12]。隨著技術(shù)的不斷創(chuàng)新與發(fā)展，放射治療在腫瘤治療中的作用和地位日益突出，該治療手段已經(jīng)成為治療惡性腫瘤的主要手段之一。對于許多癌癥患者而言，放射治療是他們必須用到的治療方法。放射治療能有效殺死照射區(qū)域內(nèi)的腫瘤組織，而對于初期或手術(shù)后的患者來說，放療是良好的控制局部區(qū)域的治療手段[13]。由于高科技的發(fā)展，放射腫瘤學(xué)已經(jīng)取得了許多理論上和技術(shù)上的突破，也成為了胃癌綜合治療的重要組成部分，在近年來得到越來越多的關(guān)注和重視[14]。

腫瘤血管的生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)：腫瘤組織需依賴新生血管提供的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)來滿足腫瘤細(xì)胞不斷擴(kuò)增的需要，所以由血管內(nèi)皮生長因子VEGF、血管內(nèi)皮生長因子受體VEGFR介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路在調(diào)控腫瘤血管的生成過程中發(fā)揮重要作用[15]。阿帕替尼是一種新型的口服小分子抗血管生成制劑，它可高度選擇性地結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體VEGFR，減少血管內(nèi)皮生長因子VEGF 分泌，從而抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長[16]。阿帕替尼靶向阻斷VEGF 信號通路這一作用，有潛在增敏放療的可能性。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合放療治療晚期胃癌的療效較理想，可以有效提高患者臨床治療效果，亦能夠明顯改善患者的生存質(zhì)量，提高患者治療的耐受性，值得在臨床工作中推廣使用。