紫杉醇聯(lián)合卡鉑對復發(fā)上皮性卵巢癌婦女血清HE4、HK10及T細胞亞群水平的影響

張雪瓊 任衛(wèi)紅 萬思然 林威

(雅安市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川 雅安 625000)

卵巢癌是一種常見的婦科惡性腫瘤之一，其發(fā)病率僅次于子宮頸癌及子宮體癌，其上皮細胞癌死亡率居于各類婦科腫瘤疾病的首位[1]。目前的治療措施主要是手術與化療相結合[2]。中醫(yī)認為卵巢癌主要是由于正氣不足，邪氣內(nèi)勝而引起，中醫(yī)藥對此類患者的治療也收到了良好的效果。紫杉醇被認為是目前最為優(yōu)秀的抗癌天然物質(zhì)，其顯著的生物活性對于患者血清腫瘤標志物水平的下調(diào)具有積極的作用。血清人附睪分泌蛋白4(HE4)是目前最為敏感的卵巢癌腫瘤標志物之一，人激肽釋放酶10(HK10)在卵巢癌組織中呈高度表達，同時T細胞亞群水平是腫瘤進展情況的重要標志[3]。本研究擬通過對復發(fā)上皮性卵巢癌患者紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療，并分析其血清HE4、HK10及T細胞亞群水平的變化，為臨床治療提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年2月至2017年4月在我院治療的復發(fā)上皮卵巢癌患者80例，年齡在30～64歲之間，平均(42.72±2.37)歲。隨機分為對照組和研究組，各40例。對照組患者年齡31～62歲，平均(41.93±2.12)歲；腫瘤類型：漿液性腺癌患者25例，粘液型腺癌患者7例，宮內(nèi)膜樣癌8例；病理分期：Ⅲa期患者14例、Ⅲ b期患者13例、Ⅳ期患者13例。研究組患者年齡30～64歲，平均(43.11±2.26)歲；腫瘤類型：漿液性腺癌患者24例，粘液型腺癌患者7例，宮內(nèi)膜樣癌9例；病理分期：Ⅲa期患者14例、Ⅲb期患者14例、Ⅳ期患者12例。納入標準：(1)均符合上皮性卵巢癌診斷標準[4]；(2)均無其他基礎性疾病，同時均為復發(fā)性上皮性卵巢癌患者；(3)意識清醒，無精神疾病和溝通障礙；(4)進入研究前6個月均未進行其他手術。排除標準：(1)合并其他危及生命的疾病患者；(2)患者卡氏評分≥70分，機體狀況可耐受化療；(3)存在哺乳期或孕產(chǎn)期婦女患者；(4)嚴重心臟、肝、腎功能障礙的患者；(5)對本研究藥物過敏或者不耐受患者。所有患者均簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 對照組患者在進行常規(guī)治療的基礎上，單獨使用卡鉑進行治療，研究組患者在進行常規(guī)治療的基礎上，聯(lián)合使用紫杉醇和卡鉑進行治療，化療方案每3周重復，共6個周期。常規(guī)治療：針對患者的治療進行常規(guī)利尿、水化以及止吐等措施，利尿治療主要采用呋塞米(湖南五洲通藥業(yè)有限責任公司；國藥準字H20051479)，常規(guī)水化治療主要采用靜脈滴注生理鹽水，止吐治療主要采用阿瑞匹坦(杭州默沙東制藥有限公司；國藥準字J20130182)。卡鉑治療：卡鉑(百時美施貴寶(中國)投資有限公司；進口藥品注冊證號H200020284；150 mg)(AUC5～6×GFR+25)mg，進一步用5%葡萄糖或0.9%氯化鈉稀釋到濃度為0.5 mg/mL，靜滴d1，每3周重復，共6個周期。紫杉醇和卡鉑聯(lián)合治療：在患者治療第1天使用紫杉醇(百時美施貴寶(中國)投資有限公司；進口藥品注冊證號H20110471；100 mg)175 mg/m2，靜脈滴注3 h，d1，再給予卡鉑化療。其余治療方案同對照組，共治療6個周期。

1.3觀察指標

1.3.1兩組患者的療效對比 患者療效的評價采用實體瘤療效評價標準[5](RECIST)進行。詳細評價標準為患者所有靶病灶完全消失，定義為完全緩解(CR)，患者靶病灶在進行最長直徑測量時，比剛?cè)虢M時減少20%～30%，，定義為部分緩解(PR)， 患者靶病灶在進行最長直徑測量時，比剛?cè)虢M時增加20%～30%，定義為疾病進展(PD)，患者情況在部分緩解和病情進展之間，定義為疾病穩(wěn)定(SD)?；颊叩目傆行?(CR+PR)/總例數(shù)。

1.3.2兩組患者血清HE4、HK10及T細胞亞群水平的對比 分別于治療前后對患者進行空腹采血4 mL，500 r離心20 min后， ELISA法檢測兩組患者血清中的HE4、HK10表達水平，檢測試劑采用上海數(shù)康生物科技公司生產(chǎn)的雙抗夾心酶聯(lián)免疫(ELISA)檢測試劑盒，同時對患者樣品進行貝克曼CytoFLEX流式細胞儀檢測其CD3+、CD4+及CD8+細胞水平。

1.3.3兩組患者不良反應的對比 治療6周后，對患者可能出現(xiàn)的骨髓抑制情況、胃腸道反應、肝腎功能、外周神經(jīng)性毒性進行統(tǒng)計對比。

2 結 果

2.1兩組患者的療效對比 經(jīng)過6周的治療，研究組CR 9例，PR 20例，SD 8例，PD 3例，總有效率為72.50%；對照組CR 7例，PR 11例，SD 16例，PD 6例，總有效率為45.00%。研究組患者的總有效率顯著高于對照組(χ2=4.41，P<0.05)。

2.2兩組患者血清HE4、HK10及T細胞亞群水平的對比 治療后兩組患者HE4、HK10水平均顯著下降(P<0.05)，其中研究組顯著低于對照組(P<0.05)；兩組患者的T細胞亞群水平中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均有顯著提升，且研究組顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者血清HE4、HK10及T細胞亞群水平的對比

2.3兩組患者不良反應對比 通過治療，對照組出現(xiàn)骨髓抑制情況2(5.00%)，胃腸道反應2(5.00%)，肝腎功能異常3(7.50%)，外周神經(jīng)毒性2(5.00%)；研究組出現(xiàn)骨髓抑制情況1(2.50%)，胃腸道反應3(7.50%)，肝腎功能異常1(2.50%)，外周神經(jīng)毒性3(7.50%)。兩組間發(fā)生不良反應之間的差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.34、0.21、1.05、0.21，P均>0.05)。

3 討 論

卵巢癌早期診斷困難，主要原因在于臨床上缺乏敏感度較高的特異性醫(yī)學指標。目前的治療主要是進行卵巢腫瘤減滅術后常規(guī)化療，經(jīng)過治療，仍然有50%以上的患者在5年內(nèi)復發(fā)，針對復發(fā)患者最主要的治療方法還是化療。然而同一種化療藥物對不同的卵巢癌患者的療效不盡相同，所以，臨床上選擇合理的腫瘤標記物對患者進行療效跟蹤，并對化療方案進行調(diào)整顯得尤為重要[6]。從卵巢癌患者治療的藥物分析，卡鉑是目前化療的一線選擇[7]，它主要是通過對患者細胞中的DNA進行直接作用，抑制患者腫瘤細胞的增殖。而近年來隨著抗癌藥物的不斷研究，紫杉醇已經(jīng)成為目前效果最為突出的天然植物類藥品，它主要存在于紫杉樹皮中，通過增加人體細胞胞質(zhì)微管二聚體的數(shù)量，進而阻斷腫瘤細胞的有絲分裂，進而達到腫瘤細胞增殖的目的[8]。

本研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇和卡鉑的聯(lián)合使用后，總有效率顯著高于單獨使用卡鉑患者。這可能是由于單獨使用卡鉑類化療藥物，在殺滅腫瘤細胞的同時對于人體的正常細胞也有一定的影響，但是在與紫杉醇聯(lián)用后，后者對腫瘤細胞的有絲分裂具有明顯的抑制作用，同時其天然成分又與人體的親和力較好，對于人體的免疫功能具有一定的調(diào)節(jié)作用，故而能調(diào)動人體的各項機能抑制腫瘤細胞的增殖。相關研究證實， HE4是目前最為敏感的卵巢癌腫瘤標志物之一，同時隨著患者腫瘤細胞的不斷轉(zhuǎn)移或侵入，血清中的HE4含量明顯提升[9]， HK10在卵巢癌組織中呈高度表達，惡性化程度越高，其血清表達水平越高[10]。本實驗結果顯示，治療后兩組患者HE4、HK10水平顯著的下降(P<0.05)，而研究組患者的HE4、HK10水平顯著低于對照組(P<0.05)，這進一步說明聯(lián)合用藥對于卵巢癌患者的腫瘤抑制優(yōu)于單獨用藥。HE4和HK10表達水平的下調(diào)，提示卵巢癌患者的腫瘤細胞侵襲作用正在減弱，同時其惡化程度得到進一步的抑制，這與國外學者N .Seetharamu等[11]的研究一致。

血清中CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+的水平反映了患者的免疫狀態(tài)，其含量的高低對于患者的體液免疫的興奮程度起著決定性作用。而T細胞亞群水平的含量則表示人體的免疫系統(tǒng)是否發(fā)揮作用，人體的免疫系統(tǒng)能力的提升，對于患者的預后具有積極的意義[12]。本研究通過T細胞亞群水平進行分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后兩組患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平顯著提升，研究組患者T細胞亞群水平中CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+顯著高于對照組。這充分說明，患者經(jīng)過兩種藥物的聯(lián)合使用，免疫功能也在穩(wěn)步提升，這可能是由于紫杉醇特異性作用，使腫瘤細胞的有絲分裂以及增殖作用得到一定的抑制作用，同時對患者的免疫系統(tǒng)具有一定的保護和改善作用，進而對于患者的預后形成良性循環(huán)。本研究中兩種治療方案出現(xiàn)的不良反應較少，且差異無統(tǒng)計學差異，證實了治療方案的安全性。

綜上所述，在卵巢癌患者的治療中予以紫杉醇聯(lián)合卡鉑用藥，能明顯提高治療有效率，下調(diào)患者血清中的HE4及HK10水平的表達，同時，患者的免疫功能得到明顯提升。但關于卵巢癌患者不同分期及早晚期患者的免疫功能及免疫標識物之間的差異，還有待在進一步研究中進行分析。