神經(jīng)可塑性與認(rèn)知功能關(guān)系研究進展

鄧潔，李仲銘，張航銘，劉杏，魏曉菡

（昆明醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院人體解剖學(xué)與組織胚胎學(xué)系，昆明 650500）

認(rèn)知是腦高級功能的體現(xiàn)，涵蓋感覺、知覺、思維、注意、記憶、學(xué)習(xí)、想象、概念和語言等生理及心理過程。認(rèn)知能力的建立與神經(jīng)系統(tǒng)可塑性密不可分[1]。神經(jīng)系統(tǒng)可塑性是腦對刺激做出的生理反應(yīng)，包括神經(jīng)連接生成與調(diào)控能力，涵蓋神經(jīng)細(xì)胞再生、突觸連接、腦功能重組等環(huán)節(jié)[2]。

1 CNS 可塑性機制—認(rèn)知功能的基礎(chǔ)

1.1 突觸可塑性

突觸可塑性指組成神經(jīng)系統(tǒng)基本單位之細(xì)胞間的信息傳遞程度之可調(diào)節(jié)性，即突觸結(jié)構(gòu)與傳遞效能改變。突觸結(jié)構(gòu)改變包括突觸形態(tài)結(jié)構(gòu)改變、新突觸聯(lián)系形成（包括軸突生長初始、新軸突前終端分化）、新突觸成熟（突觸前后膜密度增加）、傳遞功能重構(gòu)，結(jié)構(gòu)變化持續(xù)時間延長等環(huán)節(jié)。傳遞效能改變包括突觸間傳遞效率提高或抑制，如長時程增強（Long-term potentiation，LTP）與長時程抑制（Long-term deression，LTD）等變化。突觸形態(tài)改變包括：軸突發(fā)芽、突觸復(fù)合體物理形態(tài)增大/增多、突觸活性區(qū)膜面積增加、突觸小泡數(shù)量/體積增加、突觸更新、樹突棘大小/數(shù)目增加等。

記憶的產(chǎn)生與保存依賴于突觸可塑性，LTP 是突觸傳遞效率提高的表現(xiàn)形式之一。LTP 初始在海馬齒狀回被發(fā)現(xiàn)，表明海馬齒狀回與學(xué)習(xí)記憶保存及提取息息相關(guān)，故LTP 被視為學(xué)習(xí)記憶的突觸可塑性模式之一，也是研究學(xué)習(xí)與記憶的重要技術(shù)方法。此外，電刺激可在脊髓背角C 纖維引起LTP，進而增強人類的持續(xù)性觸誘發(fā)痛和痛反應(yīng)，故LTP與痛覺反應(yīng)的建立密切相關(guān)[3]。

既往研究表明鎖陽乙酸乙酯、西酞普蘭等藥物可使興奮性突觸后場電位斜率百分比明顯增加，導(dǎo)致LTP 波幅顯著升高，達到提高突觸傳遞效率，提高學(xué)習(xí)與記憶能力，改善動物認(rèn)知功能障礙之目的。深入研究后發(fā)現(xiàn)突觸后膜上Ca2+內(nèi)流激活鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II（CaMK Ⅱ），使CaMK Ⅱ結(jié)構(gòu)上蘇氨酸殘端自主磷酸化[4]，進而促進神經(jīng)遞質(zhì)釋放，增加突觸傳遞效能。此期間內(nèi)，即便細(xì)胞內(nèi)的Ca2+積累量降低，亦可因亞基磷酸化作用而使CaM Ⅱ持續(xù)活化，保證LTP 的誘導(dǎo)與維持。

以LTP 為代表的學(xué)習(xí)記憶的突觸可塑性模式表明與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的神經(jīng)信號在腦內(nèi)以蛋白磷酸化和蛋白激酶的變構(gòu)機制為基礎(chǔ)在腦細(xì)胞內(nèi)進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促使細(xì)胞核內(nèi)的基因調(diào)節(jié)蛋白激活，激發(fā)基因產(chǎn)物表達，維持記憶信息在腦內(nèi)“量”與“質(zhì)”的存在[5]。突觸蛋白磷酸化與去磷酸化促進信號傳遞修飾，形成、儲存記憶是突觸傳遞修飾之結(jié)果，改變特定靶蛋白的磷酸化作用可調(diào)控認(rèn)知與記憶[6]。

LTD 作為突觸可塑性減弱的表現(xiàn)模式之一，是認(rèn)知學(xué)習(xí)與記憶的完整神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中必不可少之組成成分。若突觸強度因LTP 持續(xù)增長至飽和狀態(tài),將導(dǎo)致突觸效率維持在峰值水平，造成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)無法再次編碼新信息。故存在LTD 機制以抑制突觸強度，持續(xù)有效編碼信息及維持記憶容量，增強突觸LTP 誘導(dǎo)之可持續(xù)性與敏感性, 從而增加神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重建之周密度及靈敏性[7]。此外，LTP 與LTD 表達平衡有助于腦學(xué)習(xí)記憶能力正常進行，如LTP 促進記憶生成，LTD 則核對記憶內(nèi)容且協(xié)調(diào)記憶與遺忘間平衡。

實驗證實依托咪酯麻醉具有使LTD 表達增強致使認(rèn)知功能障礙效應(yīng)。孕晚期睡眠剝奪致子代海馬突觸部位AMPAR 之GluA2 亞基表達減少，進而損傷LTP 并易化LTD，導(dǎo)致情感與認(rèn)知功能障礙之結(jié)果。此外，NR2A 亞基含量高度增加使LTD 表達下調(diào)導(dǎo)致鼠的恐懼記憶消退受損，增加厭惡焦慮情緒。前述研究表明，LTD 是導(dǎo)致情緒心理活動、學(xué)習(xí)記憶能力降低的機制之一。

2 與認(rèn)知相關(guān)突觸蛋白

2.1 神經(jīng)生長相關(guān)蛋白(Growth-associated protein，GAP-43）

GAP-43 作為突觸前膜磷蛋白，因其參與軸突再生及突觸重構(gòu)過程且存儲于軸突生長錐內(nèi)，故成為神經(jīng)元存活與發(fā)育標(biāo)志物之一。既往研究發(fā)現(xiàn)有氧訓(xùn)練、姜黃素可提高皮質(zhì)區(qū)GAP-43 表達水平，達到改善大鼠認(rèn)知學(xué)習(xí)與記憶能力效應(yīng)。此外，丁苯酞與依達拉奉分別具有提高大鼠海馬、前額皮層GAP-43表達，從而提供記憶功能、改善預(yù)后之效應(yīng)。深入研究后提示GAP-43 在神經(jīng)發(fā)育、軸突再生和突觸可塑性方面發(fā)揮作用[8]。

2.2 突觸素（Synaptophysin，Syn）

Syn 是存于突觸末梢囊泡中糖蛋白，參與突觸囊泡的形成、循環(huán)及谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)釋放。前述研究發(fā)現(xiàn)苯丙胺、丙戊酸鈉(VPA)具有致大鼠海馬CA3 區(qū)突觸素表達降低之藥物效應(yīng)，后續(xù)伴隨學(xué)習(xí)記憶能力下降，表明Syn 參與認(rèn)知功能調(diào)控。深入研究發(fā)現(xiàn)，Syn 在突觸末梢囊泡活化、導(dǎo)入、定向運輸與釋放等活動發(fā)揮重要作用。此外，Syn 促進突觸囊泡膜與質(zhì)膜融合形成六角形縫管樣的連接孔，在Ca2+作用下啟發(fā)，釋放遞質(zhì)后迅速關(guān)閉[9]，故Syn 參與膜融合之再循環(huán)。研究表明Syn 作為突觸發(fā)生、分化重要標(biāo)志物之一，其含量之高低間接顯現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、成熟過程中突觸數(shù)量、密度及傳遞效能變化過程。

2.3 突觸后致密物（Postsynaptic density-95，PSD95）

PSD95 是突觸后膜上的腳手架蛋白，主要表達于錐體神經(jīng)元及顆粒細(xì)胞的胞體、胞膜及樹突上[10］。PSD-95 基因敲除后小鼠LTP 波幅下降伴有學(xué)習(xí)記憶功能減退，七氟烷麻醉后大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層中PSD95 表達量降低亦出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶功能下降趨勢，高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激具有提高PSD95 表達達到改善小鼠認(rèn)知功能之效應(yīng)，上述研究表明PSD95 參與突觸及認(rèn)知功能調(diào)控。

2.4 神經(jīng)顆粒素(Neurogranin，Ng)

Ng 是含78 個氨基酸的腦特異性蛋白質(zhì)，亦稱RC3、p-17。Ng 作為蛋白激酶C(PKC)的天然作用底物和鈣調(diào)蛋白（Calmodulin, CaM）的結(jié)合蛋白，在學(xué)習(xí)行為、認(rèn)知記憶、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、睡眠剝奪、衰老等方面具有重要作用。

Ng 主要分布在皮質(zhì)、基底核和海馬區(qū)域，尤以在海馬CA1 區(qū)、CA3 區(qū)和齒狀回表達水平最高。在上述區(qū)域，Ng 儲存在胞體和樹突棘中，偶見于軸突、內(nèi)囊區(qū)。慢性鉛暴露致使Ng 水平下降，導(dǎo)致大鼠認(rèn)知功能減低，而龜鹿益神顆粒具有明顯提高Ng含量，改善大鼠學(xué)習(xí)記憶能力效應(yīng)，上述研究表明Ng的基因表達和蛋白質(zhì)合成與神經(jīng)元的突觸形成、分化同步，其蛋白水平的高低可影響樹突棘的密度或功能，而神經(jīng)元樹突棘正是學(xué)習(xí)記憶功能重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，提示Ng 可能參與認(rèn)知功能中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和突觸可塑性的改變[11]。

3 與認(rèn)知有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)

與認(rèn)知相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)包括乙酰膽堿（Ach）、5-羥色胺（5-HT）也稱（血清素）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA），及氨基酸遞質(zhì)如谷氨酸（Glu）、甘氨酸（Gly）、γ-氨基丁酸（GABA）。兒茶酚胺（NE、DA）及5-HT 等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)是學(xué)習(xí)記憶形成及持續(xù)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，共同參與調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)、記憶、情緒等生理和心理行為。5-HT 釋放能夠促進 Ca2+內(nèi)流，提高運動神經(jīng)元突觸后膜電位，促進學(xué)習(xí)記憶功能。已有研究表明DA、NE 是參與調(diào)控中樞神經(jīng)認(rèn)知學(xué)習(xí)功能之關(guān)鍵遞質(zhì)。既往研究提示嚙齒類動物的工作記憶成績與前額葉皮質(zhì)DA 的含量有關(guān)，將前額皮質(zhì)區(qū)破壞或切除后，動物的工作記憶能力明顯降低，將該區(qū)的DA受體阻斷或DA 耗竭后也有類似的記憶缺損出現(xiàn)，說明DA 系統(tǒng)的正常運轉(zhuǎn)在良好工作記憶形成及保持中發(fā)揮著重要作用。NE 具有增強神經(jīng)元細(xì)胞可塑性、加強記憶的作用。睡眠記憶研究發(fā)現(xiàn)覺醒時藍斑釋放大量的NE，而到慢波睡眠階段，NE 的釋放量明顯降低，至異相睡眠時NE 的釋放完全停止，在此階段由于NE的缺乏，使得記憶能力低下，清醒后無法回憶夢境內(nèi)容。血清Ach、NO 表達水平與簡易智力狀態(tài)檢查（Mini-mental State Examination，MMSE）評分呈正相關(guān)，證實血清Ach、NO 表達水平與認(rèn)知功能狀態(tài)顯著相關(guān)。

4 與認(rèn)知證實性有關(guān)的神經(jīng)營養(yǎng)因子

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Brain derived neurotrophic factor,BDNF）具有促進神經(jīng)元存活，改善神經(jīng)元病理狀態(tài)，調(diào)節(jié)突觸發(fā)育及增強突觸可塑性等功能[12]。前述研究發(fā)現(xiàn)，腦出血患者血清BDNF 水平與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，針刺后可上調(diào)腦內(nèi)BDNF 表達,促進BDNF 之神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)作用, 進而改善大鼠學(xué)習(xí)記憶能力。深入研究表明BDNF 通過與靶細(xì)胞膜上TrkB 受體結(jié)合，合成TrkB 同源二聚體，使受體酪氨酸激酶活化，誘導(dǎo)受體發(fā)生細(xì)胞內(nèi)區(qū)域酪氨酸殘基之自身磷酸化，進而激活下游磷脂酶Cr（LCr）/磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）通路、絲裂原激活蛋白激酶/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（MAPK/ERKs）通路，參與神經(jīng)元存活生長、分化及維持突觸可塑性等過程[13]。

5 與認(rèn)知有關(guān)的小分子RNA（microRNAs,miRNAs）

miRNAs 是一類具有調(diào)控功能的單鏈非編碼小分子RNA，長度約為22 個核苷酸[14], 具有生物間高度保守性和基因簇集性特點。miRNAs 通過調(diào)控施萬細(xì)胞增殖、分化能力及神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌影響損傷后神經(jīng)之再生修復(fù)[15]。人類腦中miRNAs 含量與種類遠高于其他靈長類動物，尤以認(rèn)知相關(guān)前額皮質(zhì)最為顯著[16]。研究發(fā)現(xiàn)miRNAs 能調(diào)節(jié)CaMKII表達水平以增強突觸可塑性，達到改善學(xué)習(xí)和記憶功能之效應(yīng)。此外，高齡、應(yīng)激、放射照射、炎癥反應(yīng)、缺血再灌注損傷等傷害性刺激使miRNAs 表達異常，致神經(jīng)元突觸可塑性下降伴認(rèn)知障礙性疾病發(fā)生,亦證實miRNAs 異常表達與認(rèn)知損害密切相關(guān)。

6 腦功能重塑

腦功能重塑是神經(jīng)中樞經(jīng)過學(xué)習(xí)、訓(xùn)練，能超常發(fā)揮完成之前難以完成的任務(wù)，以適應(yīng)外界環(huán)境變化。如，腦卒中后針刺促進腦神經(jīng)功能恢復(fù)與重建即屬于腦功能重塑以適應(yīng)損傷后腦功能改變。腦功能重塑包括神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)組建、刺激與調(diào)動潛在神經(jīng)細(xì)胞功能發(fā)育以實現(xiàn)功能替代，達到生理功能重組之目的。對側(cè)轉(zhuǎn)移、同側(cè)性功能代償、潛伏通路啟用、失神經(jīng)超敏感現(xiàn)象等均屬腦功能重塑范疇。深入研究發(fā)現(xiàn)，偏癱患側(cè)潛在興奮性突觸連接暴露，鄰近皮質(zhì)區(qū)迅速侵占受損神經(jīng)皮質(zhì)區(qū), 以發(fā)揮周圍神經(jīng)損傷后早期快速腦重塑之效應(yīng)。

7 神經(jīng)再生

成年嚙齒類動物之神經(jīng)元新生主要發(fā)生在海馬齒狀回顆粒下層及側(cè)腦室內(nèi)側(cè)下區(qū)。神經(jīng)再生在神經(jīng)可塑性、腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)和中樞系統(tǒng)功能維持中具有顯著效應(yīng)，是保護受損腦細(xì)胞的認(rèn)知功能與修復(fù)之重要環(huán)節(jié)[17]。黃蒲通竅膠囊促進腦缺血再灌注損傷大鼠海馬齒狀回區(qū)新生細(xì)胞存活、分化，促進神經(jīng)元形成，苦參堿提高小鼠海馬神經(jīng)再生能力，丹酚酸B 鼻腔給藥促進大鼠海馬神經(jīng)干細(xì)胞增殖，上述藥物均有改善認(rèn)知行為、空間記憶能力與神經(jīng)保護作用。Notch1 基因過度表達促進神經(jīng)前體細(xì)胞增殖，其表達失調(diào)導(dǎo)致小鼠海馬新生神經(jīng)元受損伴學(xué)習(xí)記憶能力障礙。上述研究證實，新生神經(jīng)元的產(chǎn)生、存活、分化與認(rèn)知功能狀態(tài)密切相關(guān)。此外，研究表明藍莓增加神經(jīng)元新生具有改善動物與人類認(rèn)知功能之作用。總之，從神經(jīng)聯(lián)系的形成，到學(xué)習(xí)記憶與高級認(rèn)知功能與中樞可塑性息息相關(guān)，如：腦和智力發(fā)展之關(guān)鍵在于突觸連接、神經(jīng)整合與可塑性有關(guān)的各種過程。

8 臨床應(yīng)用價值：神經(jīng)可塑性對疾病所致認(rèn)知能力影響

神經(jīng)元之突觸，是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮生理功能之物質(zhì)基礎(chǔ)，亦是維持神經(jīng)可塑性之關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。其調(diào)控異常是神經(jīng)系統(tǒng)疾病產(chǎn)生的重要原因之一。研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)變性疾病，如阿爾茨海默病早期病理改變包括區(qū)域性突觸損傷，而受損區(qū)域常與認(rèn)知功能密切相關(guān)，區(qū)域突觸損傷修復(fù)依賴于突觸LTP、突觸相關(guān)蛋白、神經(jīng)遞質(zhì)、營養(yǎng)因子變化及神經(jīng)環(huán)路、神經(jīng)元數(shù)量恢復(fù)等神經(jīng)中樞可塑性改變。因此，基于神經(jīng)可塑性思路，須更全面、具體地掌握神經(jīng)突觸與相關(guān)疾病關(guān)系, 進而為臨床診療提供理論依據(jù)及開辟新視野。

8.1 阿爾茨海默病 (Alzheimer's disease, AD)

AD 是以Aβ 水平升高、斑塊沉積為病理特征的進行性神經(jīng)退行性疾病。其臨床表現(xiàn)為認(rèn)知行為功能障礙、記憶持續(xù)減退及人格改變等[18]。AD 發(fā)病早期即存在突觸結(jié)構(gòu)變化，包括突觸缺失及突觸密度下降等改變。電生理實驗中，強直性高頻刺激海馬誘導(dǎo)出 LTP 幅值降低亦證實突觸蛋白表達水平下降。研究發(fā)現(xiàn)，PSD-95 表達上調(diào)改善AD 大鼠學(xué)習(xí)記憶功能。因 AD 大鼠腦內(nèi)海馬Syn 免疫表達產(chǎn)物降低水平與癡呆評分及病變程度呈正相關(guān)，Syn mRNA含量減少致學(xué)習(xí)記憶能力減退，由此證實AD 病情及認(rèn)知功能狀態(tài)與突觸蛋白基因（Syn）表達相關(guān)。AD 患者腦內(nèi)GABA、Glu、5-HT、Ach 等神經(jīng)遞質(zhì)表達失調(diào), 且GABA、5-HT 及Ach 表達水平與癡呆嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。此外，AD 患者腦內(nèi)與外周體液中尚有miRNA 表達失調(diào)。

8.2 血管性癡呆(vascular dementia，VD）

VD 多發(fā)生于腦卒中患者，因長期缺氧致腦血流灌溉不足，氧自由基及乳酸等代謝產(chǎn)物過量蓄積，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞損害，造成學(xué)習(xí)記憶能力下降及認(rèn)知功能障礙。研究表明：慢性腦灌注不足時，大鼠出現(xiàn)認(rèn)知功能、行為表現(xiàn)異常，其機制與突觸數(shù)量減少、突觸連接活性帶面積減少所致之腦皮層及海馬突觸數(shù)密度下降有關(guān)。此外，VD 大鼠PSD95、SYN、BDNF 蛋白表達呈顯著降低趨勢，致海馬突觸可塑性失調(diào)，造成動物認(rèn)知功能障礙之結(jié)果。研究表明，VD 患者腦內(nèi)Ach、NE、5-HT 和DA 等神經(jīng)遞質(zhì)明顯減少且其含量水平與認(rèn)知功能及MMSE評分呈正相關(guān)。

8.3 缺血后卒中

缺血性卒中后認(rèn)知損害是指在初次或再次發(fā)作缺血性卒中后出現(xiàn)的無論是否達到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)知功能受損[19]。其臨床表現(xiàn)為總體認(rèn)知能力、精神行為狀態(tài)改變，伴有神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)(神經(jīng)遞質(zhì)、受體、突觸蛋白等)及電生理功能改變等，從而產(chǎn)生神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)微細(xì)結(jié)構(gòu)的病理變化[20]。隨著缺血時間延長，突觸后密度增厚, 細(xì)胞外空間減少及樹突棘密度降低，終至突觸、樹突棘、軸突末端總體積與突觸內(nèi)線粒體數(shù)量減少[21]，從而使突觸傳遞的能量供應(yīng)明顯缺乏，致突觸機能缺陷伴學(xué)習(xí)記憶損傷[22]。研究提示腦缺血后大鼠海馬中Syn 表達下降致認(rèn)知記憶能力減退，且變化與大鼠的行為學(xué)功能一致。缺血性卒中后患者血清BDNF 水平與MMSE 評分顯著相關(guān)。音樂療法可提高血清BDNF 表達水平，以改善總體認(rèn)知功能與行為表現(xiàn)、精神活動。

9 展望

總之，腦內(nèi)神經(jīng)可塑性變化調(diào)控方式多變，涉及神經(jīng)突觸之相關(guān)蛋白、神經(jīng)遞質(zhì)等不同物質(zhì)參與神經(jīng)可塑性改變。深入了解認(rèn)知過程與神經(jīng)可塑性關(guān)系，為揭露復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)活動之奧妙,尤其是記憶、學(xué)習(xí)等認(rèn)知生理及精神情感心理過程的發(fā)生發(fā)展提供新方向,亦為相關(guān)治療帶來新思路。如研發(fā)相關(guān)新藥以提高Syn、PSD95 等表達改善突觸可塑性，干預(yù)神經(jīng)再生防治相關(guān)疾病及并發(fā)癥，運用功能鍛煉、認(rèn)知訓(xùn)練方法進行認(rèn)知功能重塑等。目前，臨床癥狀是診斷疾病之主要手段，待疾病后期顯著出現(xiàn)，而miRNAs 表現(xiàn)細(xì)胞分子水平之變化，具有成為早期診斷之生物學(xué)標(biāo)記物的潛力，且為運用基因工程手段來調(diào)整突觸結(jié)構(gòu)及改善認(rèn)知能力提供可能性。

越來越多對神經(jīng)系統(tǒng)可塑性的研究為相關(guān)疾病與認(rèn)知功能改變提供了有力證據(jù)，也為認(rèn)知功能與腦之間的聯(lián)系增加著眼點。今后隨著以神經(jīng)生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)等為基礎(chǔ)對可塑性機制的研究深入，必將為神經(jīng)系統(tǒng)、血管損傷等疾病的預(yù)防及診療提供更全面、有效、合理的理論依據(jù)。