卡維地洛或普萘洛爾聯(lián)合內(nèi)鏡套扎術(shù)預(yù)防肝硬化食管靜脈曲張再出血的療效和安全性的meta分析

魏重操 邢 欣 澹臺新興 肖彩蘭 陳麗容 劉 娜 王進(jìn)海

西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(710004)

背景：非選擇性β受體阻滯劑聯(lián)合內(nèi)鏡套扎術(shù)是食管靜脈曲張破裂出血二級預(yù)防的首選方案?？ňS地洛聯(lián)合內(nèi)鏡套扎術(shù)可能有更好的治療潛能。目的：系統(tǒng)評價卡維地洛或普萘洛爾聯(lián)合內(nèi)鏡套扎術(shù)預(yù)防肝硬化食管靜脈曲張再出血的療效和安全性。方法：計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed、Embase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，納入卡維地洛+內(nèi)鏡套扎術(shù)(試驗組)與普萘洛爾+內(nèi)鏡套扎術(shù)(對照組)治療肝硬化食管靜脈曲張再出血的隨機(jī)對照試驗。采用RevMan 5.3軟件對納入文獻(xiàn)行meta分析。結(jié)果：共納入7篇文獻(xiàn)。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組總有效率顯著高于對照組(RR=5.40，95% CI： 3.01～9.69，P<0.000 1)，總出血率、不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組(RR=0.57，95% CI： 0.36～0.89，P=0.01； RR=0.46，95% CI： 0.29～0.73，P=0.000 9)，而兩組死亡率、心率降低程度、平均動脈壓降低程度無明顯差異(RR=0.66，95% CI： 0.33～1.30，P=0.23； MD=-4.99，95% CI：-10.04～0.07，P=0.05； MD=3.59，95% CI：-0.71～7.89，P=0.10)。結(jié)論：卡維地洛聯(lián)合內(nèi)鏡套扎術(shù)對肝硬化食管靜脈曲張破裂再出血的療效優(yōu)于普萘洛爾聯(lián)合內(nèi)鏡套扎術(shù)，出血率較低，不良反應(yīng)較少，且不增加死亡率，安全可靠。

食管靜脈曲張破裂出血是肝硬化門靜脈高壓的主要并發(fā)癥，約1/3的肝硬化患者會出現(xiàn)食管靜脈曲張破裂出血，每年約60%的肝硬化出血患者會發(fā)生再出血[1-2]。給予藥物和內(nèi)鏡治療后，食管靜脈曲張破裂出血的死亡率仍高達(dá)15%～20%[3-4]。食管靜脈曲張破裂出血的預(yù)防仍有待進(jìn)一步研究。多項共識指出，非選擇性β受體阻滯劑(普萘洛爾或納多洛爾)聯(lián)合內(nèi)鏡套扎術(shù)是肝硬化食管靜脈曲張破裂出血二級預(yù)防的一線治療方案[2,5]，臨床上主要應(yīng)用普萘洛爾聯(lián)合內(nèi)鏡套扎術(shù)?？ňS地洛具有強效的非選擇性β受體阻斷作用和較弱的α受體阻斷作用，其非選擇性β受體的阻斷作用是普萘洛爾的2～4倍，能更明顯地降低門靜脈壓力，可能具有更好的治療潛能[6-7]。但目前尚不推薦卡維地洛用于預(yù)防食管靜脈曲張再出血的治療[2]。本研究通過納入卡維地洛或普萘洛爾聯(lián)合內(nèi)鏡套扎術(shù)預(yù)防肝硬化食管靜脈曲張再出血的隨機(jī)對照試驗(RCT)，并對其療效和安全性行meta分析，旨在為肝硬化食管靜脈曲張破裂出血的二級預(yù)防提供循證方面的參考依據(jù)。

資料與方法

一、文獻(xiàn)檢索

以“卡維地洛”、“普萘洛爾”、“內(nèi)鏡套扎術(shù)”、“靜脈曲張”為中文檢索詞，以“Carvedilol”、“Propranolol”、“l(fā)igation”、“variceal”為英文檢索詞，以自由詞結(jié)合主題詞的方式檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)、萬方(Wanfang Data)、PubMed、Embase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，各數(shù)據(jù)庫的檢索時限均為從建庫至2018年5月。采用手工檢索納入文獻(xiàn)和相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)，以補充可能遺漏的文獻(xiàn)。存在重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)時，選取最新發(fā)表、數(shù)據(jù)最全面的文獻(xiàn)。

二、文獻(xiàn)納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：①RCT；②患者首次出現(xiàn)食管靜脈曲張破裂出血，既往有肝硬化門靜脈高壓史，經(jīng)臨床搶救后出血停止，生命體征恢復(fù)正常；③干預(yù)措施：試驗組給予卡維地洛+內(nèi)鏡套扎術(shù)，對照組給予普萘洛爾+內(nèi)鏡套扎術(shù)；④主要觀察指標(biāo)：總有效率、出血率、不良反應(yīng)、死亡率。

2.剔除標(biāo)準(zhǔn)：①非RCT、綜述、會議摘要、病例報道、書信、動物研究等；②基本數(shù)據(jù)不完全。

三、文獻(xiàn)質(zhì)量評估和資料提取

所有納入的文獻(xiàn)由2名研究者進(jìn)行獨立質(zhì)量評估和數(shù)據(jù)提取。如意見不一致，則通過兩人協(xié)商或由第三名評價員協(xié)同解決相關(guān)分歧。采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0，評估納入的文獻(xiàn)質(zhì)量，提取的資料主要包括發(fā)表年份、第一作者、干預(yù)措施、例數(shù)、平均年齡、性別、藥物劑量、Child-Pugh分級、肝硬化原因、平均隨訪時間、總有效率、總出血率、不良反應(yīng)發(fā)生率、死亡率等指標(biāo)。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

采用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件。以均數(shù)差(MD)、相對危險度(RR)為效應(yīng)量，并計算95% CI。納入研究間的異質(zhì)性分析采用Q檢驗，若無異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。同時，對各研究行敏感性分析。由于納入文獻(xiàn)數(shù)<10篇，遂不進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果和質(zhì)量評估

初步檢索出433篇文獻(xiàn)，通過查重排除136篇文獻(xiàn)，再通過閱讀文題、摘要等排除59篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文排除179篇文獻(xiàn)，再根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入7篇文獻(xiàn)[6,8-13]。其中6篇中文文獻(xiàn)，1篇英文文獻(xiàn)，共547例患者，試驗組274例，對照組273例，各納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評估發(fā)現(xiàn)，薛彥萍[11]、劉浩雷等[13]、劉曉[12]的研究質(zhì)量低于其余4篇文獻(xiàn)，其中前兩篇文獻(xiàn)[11,13]采用的分配隱藏不清楚，劉曉[12]的研究存在其他偏倚(文章數(shù)據(jù)與結(jié)論不一致)。

二、Meta分析結(jié)果

1.總有效率：共納入6項研究488例患者[8-13]，各研究之間無異質(zhì)性(P=0.54，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示試驗組的總有效率明顯高于對照組(RR=5.40，95% CI：3.01～9.69，P<0.000 1)(圖1)。

2.總出血率：總共納入了6項研究477例患者[6,8,10-13]，各研究之間無異質(zhì)性(P=0.15，I2=39%)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示試驗組的總出血率顯著低于對照組(RR=0.57，95% CI： 0.36～0.89，P=0.01)(圖2)。

表1 各研究的基本特征

注：①有效率；②出血率；③不良反應(yīng)；④死亡率；⑤心率降低；⑥平均動脈壓降低

3.不良反應(yīng)發(fā)生率：共納入5項研究321例患者[6,8-9,12-13]，各研究之間無異質(zhì)性(P=0.12，I2=45%)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示試驗組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組(RR=0.46，95% CI: 0.29～0.73，P=0.000 9)(圖3)。

4.死亡率：共納入4項研究298例患者[8,11-13]，各研究之間無異質(zhì)性(P=0.99，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示試驗組死亡率與對照組無明顯差異(RR=0.66，95% CI： 0.33～1.30，P=0.23)(圖4)。

5.心率降低程度：共納入2項研究119例患者[6,13]，各研究之間無異質(zhì)性(P=0.70，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示試驗組心率降低程度與對照組無明顯差異(MD=-4.99，95% CI：-10.04～0.07，P=0.05)(圖5)。

6.平均動脈壓降低程度：共納入2項研究119例患者[6,13]，各研究之間無異質(zhì)性(P=0.71，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示試驗組平均動脈壓降低程度與對照組無明顯差異(MD=3.59，95% CI：-0.71～7.89，P=0.10)(圖6)。

三、敏感性分析

心率降低程度、平均動脈壓降低程度分析納入的研究數(shù)量較少，故未能行敏感性分析。剔除劉浩雷等[13]、薛彥萍[11]、劉曉[12]文獻(xiàn)質(zhì)量較低的研究后，發(fā)現(xiàn)總有效率(RR=6.87，95% CI: 2.78～16.98，P<0.000 1)、總出血率(RR=0.39，95% CI: 0.19～0.81，P=0.01)、不良反應(yīng)發(fā)生率(RR=0.33，95% CI: 0.13～0.86，P=0.02)、死亡率(RR=0.73，95% CI: 0.15～3.51，P=0.69)與剔除前無明顯改變，說明meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

圖1 試驗組與對照組總有效率比較的森林圖

圖2 試驗組與對照組總出血率比較的森林圖

圖3 試驗組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

圖4 試驗組與對照組死亡率比較的森林圖

圖5 試驗組與對照組心率降低程度比較的森林圖

圖6 試驗組與對照組平均動脈壓降低程度比較的森林圖

討 論

食管靜脈曲張破裂出血是肝硬化門靜脈高壓的嚴(yán)重并發(fā)癥和肝硬化患者主要的死亡原因[14]。多項最新指南均推薦非選擇性β受體阻滯劑(普萘洛爾和納多洛爾)聯(lián)合內(nèi)鏡套扎術(shù)作為肝硬化食管靜脈曲張破裂出血二級預(yù)防的一線治療方案[2,5]?？ňS地洛具有非選擇性β受體阻斷作用和α受體阻斷作用，α受體主要分布于血管平滑肌，阻斷該受體可使肝內(nèi)血流量減少，從而進(jìn)一步降低門靜脈壓力[15-17]。多項研究[18-19]表明卡維地洛降低門靜脈壓力的作用強于普萘洛爾，Sinagra等[20]的meta分析亦表明卡維地洛較普萘洛爾更能有效降低門靜脈壓力。但卡維地洛聯(lián)合內(nèi)鏡套扎術(shù)用于肝硬化食管靜脈曲張破裂出血二級預(yù)防的研究仍較少，對卡維地洛聯(lián)合內(nèi)鏡套扎術(shù)預(yù)防再出血的療效和安全性仍缺乏系統(tǒng)性評價。

本meta分析結(jié)果表明，與普萘洛爾聯(lián)合內(nèi)鏡套扎術(shù)相比，卡維地洛聯(lián)合內(nèi)鏡套扎術(shù)預(yù)防肝硬化食管靜脈曲張再出血的總有效率明顯升高，總出血率和不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，而兩種治療方案的死亡率、降低心率、降低平均動脈壓方面無明顯差異。表明卡維地洛聯(lián)合內(nèi)鏡套扎術(shù)對肝硬化食管靜脈曲張再出血的療效和耐受性均較好。從而為卡維地洛聯(lián)合內(nèi)鏡套扎術(shù)用于肝硬化食管靜脈曲張再出血的二級預(yù)防提供了一定的循證依據(jù)。

本研究具有一定的不足之處：①僅一項納入的研究評估了卡維地洛或普萘洛爾聯(lián)合內(nèi)鏡套扎術(shù)對肝靜脈壓力梯度的影響，發(fā)現(xiàn)卡維地洛聯(lián)合內(nèi)鏡套扎術(shù)可更有效地降低肝靜脈壓力梯度，這可能是一個重要的結(jié)果，但由于研究數(shù)量有限，未能行進(jìn)一步詳細(xì)的分析；②本研究共納入了7篇文獻(xiàn)，研究數(shù)量不夠多，且多為小樣本量研究，可能導(dǎo)致一些結(jié)果不顯著，故研究結(jié)論仍需高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗來進(jìn)一步驗證。

綜上所述，卡維地洛聯(lián)合內(nèi)鏡套扎術(shù)較普萘洛爾聯(lián)合內(nèi)鏡套扎術(shù)更能提高肝硬化食管靜脈曲張再出血的總有效率、降低總出血率和不良反應(yīng)發(fā)生率，且不增加死亡率，可作為肝硬化食管靜脈曲張破裂出血二級預(yù)防的安全有效的治療方案，值得臨床推廣應(yīng)用。