阿帕替尼聯(lián)合替吉奧二線治療老年晚期胃癌的研究

林志明

胃癌是臨床常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，根據(jù)調(diào)查統(tǒng)計(jì)，每年我國(guó)的胃癌新發(fā)病例已超過(guò)了42萬(wàn)[1]。由于胃癌早期的癥狀缺乏特異性，患者難以察覺(jué)，多數(shù)患者在確診時(shí)已進(jìn)入進(jìn)展期甚至晚期，腫瘤已發(fā)生局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)切除的時(shí)機(jī)[2]。晚期胃癌患者臨床多采取藥物化療進(jìn)行保守治療，其中一線化療一般采用曲妥珠單抗、氟尿嘧啶、紫杉類等藥物進(jìn)行雙藥或三藥聯(lián)合給藥，以盡快控制病情進(jìn)展，延長(zhǎng)生存期[3]。對(duì)于一線化療失敗后的二線治療方案缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其中單藥替吉奧治療應(yīng)用較多。阿帕替尼是近年來(lái)新上市的一種靶向治療藥物，在晚期胃癌二線以上治療中取得了較好的效果[4]。本次研究選取2015年1月至2017年1月我院收治的一線化療失敗后病情進(jìn)展的54例老年晚期胃癌患者作為研究對(duì)象，進(jìn)行替吉奧單藥和阿帕替尼聯(lián)合替吉奧兩種二線治療方案的比較，以探討老年晚期胃癌患者采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧方案進(jìn)行二線治療的臨床療效和安全性，為臨床治療選擇提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2017年1月我院收治的一線化療失敗后病情進(jìn)展的54例老年晚期胃癌患者作為研究對(duì)象，其中男31例，女23例；年齡57～78歲，平均年齡(67.2±5.6)歲；分化程度：低分化37例，高分化17例；TNM病理分期：Ⅲ期9例、Ⅳ期45例；轉(zhuǎn)移部位：肝轉(zhuǎn)移23例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移26例，骨轉(zhuǎn)移3例，腎上腺轉(zhuǎn)移2例。將54例患者按照用藥方案不同分為研究組和對(duì)照組，每組各27例。對(duì)照組中男15例，女12例；年齡57～77歲，平均年齡(67.0±5.4)歲；分化程度：低分化19例，高分化8例；TNM病理分期：Ⅲ期5例、Ⅳ期22例；轉(zhuǎn)移部位：肝轉(zhuǎn)移12例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移13例，骨轉(zhuǎn)移1例，腎上腺轉(zhuǎn)移1例。研究組中男16例，女11例；年齡58～78歲，平均年齡(67.5±5.8)歲；分化程度：低分化18例，高分化9例；TNM病理分期：Ⅲ期4例、Ⅳ期23例；轉(zhuǎn)移部位：肝轉(zhuǎn)移11例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移13例，骨轉(zhuǎn)移2例，腎上腺轉(zhuǎn)移1例。兩組患者的性別、年齡、病理類型及病情進(jìn)展方面的資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，可進(jìn)行比較。本次研究已獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有參與者均知情同意。

1.2 病例納入排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥55歲；經(jīng)臨床確診為晚期腺癌(Ⅲ～Ⅳ期)；ECOG PS評(píng)分0～1分；至少存在一個(gè)及以上可測(cè)量腫瘤灶；一線治療方案包括DCF、ECF或FOLFOX等。排除標(biāo)準(zhǔn)：有出血傾向；伴有嚴(yán)重高血壓病，經(jīng)藥物治療血壓不能有效控制在140/90 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)以下；正在接受溶栓或抗凝治療者。

1.3 方法 對(duì)照組患者采用替吉奧膠囊(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100150)單藥口服治療，劑量范圍40～60 mg，具體根據(jù)患者的體表面積給藥：體表面積低于1.25 m2對(duì)應(yīng)劑量40 mg，體表面在1.25～1.50 m2對(duì)應(yīng)劑量50 mg，若體表面積大于1.50 m2對(duì)應(yīng)劑量則為60 mg，2次/d，餐后半小時(shí)進(jìn)行服用，連續(xù)服用2周，停藥1周為1個(gè)療程。研究組則采取阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103)聯(lián)合替吉奧方案治療。替吉奧服用方法和劑量與對(duì)照組相同。阿帕替尼劑量500 mg/次，1次/d，于餐后半小時(shí)服用，每3周為1個(gè)療程。兩組均治療4個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察比較兩組的治療效果，效果評(píng)價(jià)根據(jù)美國(guó)癌癥研究所制定實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行：完全緩解(CR)為臨床癥狀消失，病灶消失；部分緩解(PR)為臨床癥狀減輕，病灶直徑和縮小大于30%；穩(wěn)定(SD)為病灶直徑和縮小20%～30%，沒(méi)有新病灶出現(xiàn)；進(jìn)展(PD)：病灶直徑縮小低于20%，并有小病灶產(chǎn)生。有效率以CR＋PR之和計(jì)算，疾病控制率則以CR＋PR＋SD之和計(jì)算。在治療期間檢查肝腎功能、血常規(guī)，記錄治療的不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)的檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料則采用(±s)表示，行t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較 研究組治療的有效率和疾病控制率分別為25.93%、81.48%，對(duì)照組治療的有效率和疾病控制率分別為11.11%、55.56%，研究組治療效果高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表1)。

表1 兩組患者治療效果比較[n(%)]

2.2 兩組患者不良反應(yīng)情況比較 兩組患者的不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ度。研究組患者的血小板減少、蛋白尿、高血壓以及惡心嘔吐的發(fā)生率高于對(duì)照組(P＜0.05)，其余白細(xì)胞減少、血尿、乏力、腹瀉、手足綜合征、口腔潰瘍的發(fā)生率兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表2)。

表2 兩組患者不良反應(yīng)情況比較[n(%)]

3 討論

目前，國(guó)內(nèi)胃癌的發(fā)病率已位居惡性腫瘤的第4位，發(fā)生率還在逐年上升[5]。晚期胃癌患者由于失去了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，化療成為其主要治療手段，以延長(zhǎng)患者生存期。不過(guò)，目前晚期胃癌患者的中位生存時(shí)間仍難以超過(guò)12個(gè)月。尤其是一線治療失敗后進(jìn)展的老年晚期胃癌患者體力狀態(tài)比較差，對(duì)化療的耐受性低，二線治療效果并不理想[6]。替吉奧膠囊屬于第三代氟脲嘧啶類口服抗癌藥，口服后可迅速吸收，能通過(guò)細(xì)胞毒性作用抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制，對(duì)于晚期消化道腫瘤具有一定的治療效果，但并不理想，且容易引發(fā)骨髓抑制、嘔吐惡心等副作用，患者耐受率較低。研究統(tǒng)計(jì)，氟脲嘧啶類藥物作為晚期胃癌二線治療的總有效率僅有12.5%～17.1%，而中位生存時(shí)間為6.2～9.5個(gè)月[7]。近年分子靶向治療藥物為腫瘤治療提供了新的方案。阿帕替尼是近年上市的靶向治療藥物，其屬于新型的小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2酪氨酸激酶抑制劑，能通過(guò)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(VEGFR-2)的酪氨酸ATP位點(diǎn)進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，阻斷VEGFR結(jié)合后的信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而抑制酪氨酸激酶的生成，抗腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。目前阿帕替尼、雷莫蘆單抗等靶向藥物治療晚期胃癌的有效性已被臨床試驗(yàn)證實(shí)[8]。本次研究中研究組患者采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧進(jìn)行二線治療，其治療的有效率和疾病控制率分別達(dá)到了25.93%、81.48%，明顯高于替吉奧單藥的效果。結(jié)果與吳志偉的研究[9]一致，表明阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療能發(fā)揮靶向藥物和化療藥物的協(xié)同作用，提高腫瘤治療效果。不過(guò)本次研究也發(fā)現(xiàn)二線治療聯(lián)合用藥的血小板減少、蛋白尿、高血壓以及惡心嘔吐的發(fā)生率高于對(duì)照組，不過(guò)白細(xì)胞減少、血尿、乏力、腹瀉、手足綜合征、口腔潰瘍的發(fā)生率兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此，在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)充分考慮患者的耐受能力[10]。另外由于時(shí)間有限，缺乏生存時(shí)間的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，加上樣本量較小，對(duì)患者的遠(yuǎn)期療效的影響還不明確。

綜上所述，老年晚期胃癌患者采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧方案進(jìn)行二線治療的近期療效較好，但是不良反應(yīng)方面較單藥有所增加，可綜合考慮患者耐受力的情況下進(jìn)行選用。