經(jīng)皮穿刺注射人工骨治療良性骨腫瘤 10 例報(bào)告

楊勇昆 牛曉輝 李遠(yuǎn) 劉巍峰 徐海榮

原發(fā)良性骨腫瘤相較于惡性骨腫瘤發(fā)病率更高，較常見的良性骨腫瘤包括骨囊腫、纖維結(jié)構(gòu)不良、骨巨細(xì)胞瘤等。雖然組織學(xué)均為良性，但不同良性骨腫瘤的生物學(xué)行為有很大差異，臨床表現(xiàn)和對骨的破壞形式也不盡相同，因此治療方案也不同[1-2]。如骨囊腫，治療的目的主要是預(yù)防病理骨折，促進(jìn)骨修復(fù)和囊腔縮小、愈合，治療方案盡量微創(chuàng)化，如穿刺灌洗和激素注射，可以避免開窗刮除造成的不必要的損傷[3-5]。但是傳統(tǒng)的微創(chuàng)治療方案不能在短時(shí)間內(nèi)提高骨強(qiáng)度，術(shù)后仍有較高的病理骨折風(fēng)險(xiǎn)，患肢恢復(fù)和負(fù)重時(shí)間較長且不確定，很多患者需要多次手術(shù)。

近年來，多種不同材質(zhì)的人工骨替代材料逐步應(yīng)用于臨床，如羥基磷灰石、硫酸鈣、磷酸三鈣、生物活性玻璃等，不同材質(zhì)的機(jī)械強(qiáng)度、吸收和愈合過程有差異。硫酸鈣作為骨重建材料的應(yīng)用已有超過 100 年的歷史。1892 年德國研究者 Dressmann[6]首先使用硫酸鈣重建骨缺損。1928 年 Petrova[7]報(bào)告硫酸鈣治療狗的骨缺損并取得良好的結(jié)果。Peltier等[8-10]發(fā)表一系列硫酸鈣應(yīng)用于臨床治療的結(jié)果，但早期臨床效果差異較大，溶解吸收性能不穩(wěn)定，這也促使了醫(yī)用級硫酸鈣產(chǎn)品的逐步開發(fā)。

注射型硫酸鈣 / 磷酸鈣復(fù)合骨移植物 ( PRODENSE?Injectable Regenerative Graft ) 作為注射型再生骨替代材料，主要成分包括二水硫酸鈣 ( 占 75% )和磷酸鈣 ( 占 25%，包括磷酸氫鈣及三磷酸鈣 )。攪拌后通過兩個(gè)并行的化學(xué)反應(yīng)合成而硬化。硫酸鈣通過溶解吸收允許初期的血管滲透長入，磷酸鈣形成的多空支架結(jié)構(gòu)提供強(qiáng)度，吸收緩慢，為成骨細(xì)胞提供成骨材料。理論上，該復(fù)合移植物結(jié)合硫酸鈣與磷酸鈣的特點(diǎn)，應(yīng)具有成骨強(qiáng)度大和成骨速度快的優(yōu)點(diǎn)。因此，本研究的目的是評價(jià)該人工骨替代材料是否能通過微創(chuàng)手術(shù)快速地重建骨強(qiáng)度，并取得安全的臨床愈合效果。

資料與方法

一、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 病理診斷為良性骨腫瘤者；( 2 ) 影像學(xué)表現(xiàn)為溶骨性破壞者；( 3 ) 病灶位于長管狀骨者；( 4 ) 同意行注射型人工骨植入手術(shù)者。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 病理骨折者；( 2 ) 既往接受過手術(shù)治療者；( 3 ) 復(fù)發(fā)腫瘤者。

2016 年 8 月至 2017 年 2 月，10 例良性骨腫瘤病例在我科接受經(jīng)皮穿刺注射型人工骨再生骨替代材料 ( PRO-DENSE?Injectable Regenerative Graft ) 治療。男 6 例，女 4 例，平均年齡 22.2 ( 11～49 ) 歲。10 例病理診斷均為骨囊腫。接受治療的腫瘤部位均位于長管狀骨，包括股骨 4 例 ( 近端 3 例和遠(yuǎn)端1 例 )、肱骨 5 例 ( 近端 2 例和骨干 3 例 ) 和脛骨1 例 ( 近端 )，長骨的解剖學(xué)部位包括干骺端 7 例和骨干 3 例。

手術(shù)方法均行經(jīng)皮膚穿刺注射人工骨。C 型臂透視定位病灶部位，以穿刺針 2 根從不同部位和角度穿刺進(jìn)入病灶。先行病灶內(nèi)搔刮，反復(fù)抽洗，大量生理鹽水灌洗，再注入造影劑，透視確認(rèn)病灶內(nèi)無分割和死腔。最后依據(jù)空腔大小注入適量人工骨，盡量使人工骨充滿空腔。

二、評價(jià)和隨訪

病灶體積根據(jù)如下公式計(jì)算[11]。干骺端病灶近似為橢圓體進(jìn)行計(jì)算：病灶體積＝4 / 3π×( a / 2 )×( b / 2 )×( c / 2 )。骨干病灶近似為圓柱體進(jìn)行計(jì)算：r2×h，r＝( r1＋r2 ) / 2。病灶體積平均為 19.5 ( 中位 18.8，6.2～46.2 ) ml。植骨量平均為 16.4 ( 中位16.1，3.7～36.9 ) ml。平均注射植骨充盈率 ( 植骨量 / 病灶空腔體積 ) 為 84.1% ( 67.7%～94.3% )。

人工骨注射植入后凝固為高強(qiáng)度骨替代物，從周圍向中心逐漸轉(zhuǎn)化，人工骨逐漸吸收，同時(shí)新生骨生長進(jìn)入，愈合過程即為此消彼長，從人工骨向自體骨的轉(zhuǎn)化過程，愈合過程始終維持良好的骨強(qiáng)度，直至最終完全愈合。評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)該人工骨植入后的上述愈合過程，影像學(xué)采用轉(zhuǎn)化率評價(jià)植骨后的愈合效果，轉(zhuǎn)化率＝人工骨吸收并轉(zhuǎn)化為新生骨的骨量占全部植骨量的比例。轉(zhuǎn)化率 ≥ 90% 為愈合好，≥ 60% 為愈合良，60% 以下為愈合不良。

同時(shí)采用修訂版 Neer 評分系統(tǒng)[12-13]對骨愈合情況進(jìn)行評價(jià)：Neer I ( 新生骨填充，不伴或伴有＜1 cm 的透亮區(qū) ) 為完全愈合，Neer II ( 透亮區(qū)小于骨直徑的 50% 且骨皮質(zhì)厚度足以預(yù)防病理骨折 ) 為部分愈合，Neer III ( 透亮區(qū)小于骨直徑的 50% 且骨皮質(zhì)較薄，病灶面積沒有增大 ) 為不愈合但不需要立即手術(shù)，Neer IV ( 病灶或透亮區(qū)增大 ) 為不愈合且需要手術(shù)預(yù)防骨折。

術(shù)后 6 個(gè)月內(nèi)每月復(fù)查 X 線片，之后每 3 個(gè)月復(fù)查 X 線片，評估植骨部位骨轉(zhuǎn)化過程和結(jié)果，隨訪并記錄患者術(shù)后 MSTS 功能評分[14]和手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用 SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)算植骨術(shù)后不同時(shí)間的轉(zhuǎn)化率。采用相關(guān)性分析評價(jià)可能與植骨后轉(zhuǎn)化率相關(guān)的因素，如年齡、部位和植骨量。

結(jié) 果

一、植骨轉(zhuǎn)化和相關(guān)分析

術(shù)后隨訪 8～17 個(gè)月，平均 12.4 個(gè)月。截止最終隨訪，轉(zhuǎn)化率平均為 98.8% ( 90%～100% )。8 例隨訪達(dá) 1 年，轉(zhuǎn)化率均為 100%。因此，全部病例愈合良好。影像學(xué)隨訪顯示，植骨術(shù)后逐漸從周圍向中心逐漸轉(zhuǎn)化，未被人工骨充滿的部分空腔也可見密度增加，即生成新生骨。愈合過程即為人工骨和新生自體骨此消彼長，愈合過程中植骨部位始終維持較高的密度，即保持良好的骨強(qiáng)度，直至最終完全愈合 ( 圖 1、2 )。根據(jù) Neer 評分全部病例均達(dá)到愈合。

術(shù)后不同時(shí)間段的轉(zhuǎn)化率：1 個(gè)月平均 17.8%( 15%～25% )，3 個(gè)月平均 74.3% ( 60%～85% )，6 個(gè)月平均 93.8% ( 90%～100% )，9 個(gè)月平均 97.5%( 90%～100% )，12 個(gè)月均為 100%。

相關(guān)性分析顯示，植骨術(shù)后轉(zhuǎn)化率與年齡 ( P＝0.552 )、部位 ( P＝0.781 ) 和植骨量 ( P＝0.508 ) 無顯著相關(guān)性，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、術(shù)后功能和并發(fā)癥

上肢 ( 肱骨 ) 腫瘤患者術(shù)后 1 周開始肩關(guān)節(jié)功能鍛煉，術(shù)后 1 個(gè)月開始部分持重，術(shù)后 3 個(gè)月完全持重；下肢 ( 股骨或脛骨 ) 腫瘤患者術(shù)后 1 個(gè)月開始部分負(fù)重，術(shù)后 3 個(gè)月完全負(fù)重。術(shù)后負(fù)重或持重后無不良事件發(fā)生。術(shù)后 MSTS 功能評分平均 29.3( 29～30 ) 分。5 例穿刺注射后人工骨經(jīng)穿刺道溢出( 圖 2 )，進(jìn)入骨外軟組織內(nèi)，術(shù)后隨訪 4～5 個(gè)月顯示外漏人工骨完全吸收，無軟組織內(nèi)成骨，患者無不適癥狀。術(shù)后未見腫瘤復(fù)發(fā)、骨折、傷口感染及其它手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。

討 論

良性骨腫瘤刮除后的骨缺損的有多種重建方式，幾年來人工骨替代材料應(yīng)用逐漸增多。各種人工骨的材質(zhì)特點(diǎn)、愈合過程和時(shí)間不盡相同。骨囊腫的治療以促進(jìn)骨愈合和提高骨強(qiáng)度為主要目的，如何通過微創(chuàng)化的手術(shù)方式快速重建強(qiáng)度，并取得長期的安全愈合效果，是值得研究的課題。

圖 1 患兒，男，11 歲，左肱骨干骨囊腫，行穿刺人工骨注射植入。圖中分別為術(shù)后當(dāng)日 ( a )、術(shù)后 5 個(gè)月 ( b )、術(shù)后9 個(gè)月 ( c ) 和術(shù)后 12 個(gè)月 ( d ) X 線片，顯示人工骨逐步吸收，同時(shí)新生骨長入愈合的過程圖 2 患兒，女，15 歲，右股骨上段骨囊腫，行穿刺人工骨注射植入。圖中分別為術(shù)前 ( a )、術(shù)后當(dāng)日 ( b )、術(shù)后 3 個(gè)月( c ) 和術(shù)后 12 個(gè)月 ( d ) X 線片，顯示人工骨逐步吸收和骨轉(zhuǎn)化的過程。經(jīng)穿刺道外漏的人工骨最終完全吸收，無軟組織內(nèi)成骨Fig.1 Male, 11 years old, bone cyst of the left humerus shaft, percutaneous puncture and implantation of the artificial bone. The X-rays postoperatively ( a ),5 months postoperatively ( b ), 9 months postoperatively ( c ) and 12 months postoperatively ( d ) showed that the artificial bone was gradually absorbed and the process of grow-in of new bone and bone healingFig.2 Female, 15 years old, bone cyst of the right proximal femur, percutaneous puncture and implantation of the artificial bone. The X-rays pre-operatively ( a ), postoperatively( b ), 3 months postoperatively ( c ) and 12 months postoperatively ( d ) showed the absorbing process of the artificial bone and bone transformation. The artificial bone leaked out of the puncture path was completely absorbed without osteogenesis in soft tissues

珊瑚羥基磷灰石人工骨是以珊瑚石為模板制成的人工骨替代材料，主要成分為磷酸鈣，重建后具有較高強(qiáng)度[15]，但在體內(nèi)降解速度十分緩慢，降解率低。Tamai 等[16]應(yīng)用珊瑚羥基磷灰石人工骨治療 74 例良性骨腫瘤，術(shù)后吸收緩慢，其中 17 例在術(shù)后 3 年才出現(xiàn)吸收。筆者既往研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后相同時(shí)間羥基磷灰石的愈合率顯著低于異體骨，而且羥基磷灰石的初步愈合時(shí)間也較長，平均為 13.3 個(gè)月[17]。羥基磷灰石用于良性骨腫瘤切除后骨缺損的重建，術(shù)后功能滿意，但愈合率和愈合速度較低。

硫酸鈣具有不同于磷酸鹽的特點(diǎn)，在體內(nèi)降解后形成高鈣和微酸環(huán)境，不僅能為新骨形成提供鈣質(zhì)，還可刺激成骨細(xì)胞的增殖和分化，同時(shí)促進(jìn)成骨誘導(dǎo)因子的釋放和宿主骨的局部脫鈣。Kelly 等[18]應(yīng)用硫酸鈣人工骨重建 46 例良性骨腫瘤術(shù)后骨缺損，取得良好結(jié)果，術(shù)后 12 個(gè)月全部病例均完成人工骨吸收和骨愈合。但是需要注意的是硫酸鈣植骨后吸收速度很快，人工骨吸收的過程中可能會出現(xiàn)短時(shí)間的骨缺損，導(dǎo)致骨強(qiáng)度下降。筆者既往研究顯示術(shù)后 3 個(gè)月和 6 個(gè)月硫酸鈣的吸收率分別達(dá)到約 50% 和超過 80%[19]。雖然長期愈合率和臨床效果滿意[20]，但吸收過快的問題值得關(guān)注。

其它人工骨替代材料如生物活性玻璃在骨腫瘤的重建手術(shù)中應(yīng)用相對較少，該材料為無定形的非晶態(tài)物質(zhì)，植入人體后與周圍組織形成鍵結(jié)合，通過釋放鈣、磷、硅等離子發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，形成高表面積的富硅層和碳酸羥基磷灰石層，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞黏附和新骨形成[21-22]。Lindfors 等[23]報(bào)道了 11 例生物活性玻璃用于良性骨腫瘤手術(shù)，長期隨訪顯示骨愈合良好，可見皮質(zhì)增厚和髓腔內(nèi)有新生松質(zhì)骨填充。筆者既往研究顯示，采用生物活性玻璃修復(fù)良性骨腫瘤刮除后缺損，其誘導(dǎo)的骨愈合效果滿意，安全性良好[24]。

本研究對象 Prodense 人工骨為磷酸鈣和硫酸鈣的結(jié)合的可注射型產(chǎn)物，希望通過結(jié)合兩者的優(yōu)點(diǎn)來獲得滿意的臨床效果。筆者研究結(jié)果顯示，至最終隨訪，平均轉(zhuǎn)化率為 98.8%，全部病例轉(zhuǎn)化率均達(dá)到 90% 及以上。8 例隨訪時(shí)間達(dá)到 1 年的病例轉(zhuǎn)化率均為 100%。因此，全部病例愈合良好。植骨術(shù)后首先從周圍向中心逐漸轉(zhuǎn)化，為人工骨和新生自體骨此消彼長，直至最終完全愈合。該人工骨替代材料結(jié)合了硫酸鈣和磷酸鈣兩者的特點(diǎn)，磷酸鈣吸收緩慢，提供骨強(qiáng)度和成骨材料，硫酸鈣吸收較快，為自體新生骨長入提供空間和空隙。該人工骨的優(yōu)勢是術(shù)后迅速重建病灶部位的骨強(qiáng)度，吸收與成骨同步，在術(shù)后愈合過程中始終維持良好骨強(qiáng)度。另外，筆者研究結(jié)果還顯示植骨后的愈合過程并不受患者年齡、病灶部位和植骨量的影響。

Gentile 等[25]于 2013 年報(bào)道注射型人工骨治療兒童單發(fā)骨囊腫的初步結(jié)果，16 例平均隨訪 16 個(gè)月，93.7% 的患者單次手術(shù)后達(dá)到影像學(xué)愈合，87.5% 的患者獲得完全愈合。Evaniew 等[26]于 2013年報(bào)道應(yīng)用磷酸硫酸鈣復(fù)合人工骨治療 24 例良性骨腫瘤，術(shù)后愈合速度較快，患者早起恢復(fù)日常活動功能，未發(fā)生人工骨相關(guān)并發(fā)癥。Fillingham 等[27]于 2012 年報(bào)道 13 例經(jīng)皮穿刺治療骨囊腫，其中僅有 1 例需要二次手術(shù)，患者術(shù)后功能恢復(fù)良好。

經(jīng)皮膚穿刺注射型人工骨植入相對開窗刮除手術(shù)，對患者創(chuàng)傷較小，經(jīng)皮穿刺而非切開對軟組織的破壞較小，對骨的強(qiáng)度影響也降到了最低?；颊咝g(shù)后恢復(fù)較快，術(shù)后患肢負(fù)重或持重后無不良事件發(fā)生。隨訪顯示術(shù)后功能評分平均 29.3 分，未見患者出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。

值得注意，人工骨注射植入手術(shù)需要術(shù)者具有豐富的經(jīng)驗(yàn)和一定的操作技巧，如穿刺進(jìn)針部位的選擇，穿刺針置入的角度和方向，人工骨攪拌后的操作時(shí)間的掌握，推注時(shí)的速度和力度等，這些都需要術(shù)者適當(dāng)?shù)陌盐蘸褪炀毜牟僮鳌Ａ硗膺€需要輔助設(shè)備如 C 型臂甚至三維 C 型臂的配合，分別在注射前和注射過程中透視確認(rèn)。任何步驟操作不當(dāng)都可能造成不良結(jié)果，如病灶內(nèi)存在分隔或死腔，人工骨充盈不滿意，人工骨外漏等。令人欣喜的是，雖然有 5 例注射后出現(xiàn)人工骨經(jīng)穿刺道溢出，進(jìn)入骨外軟組織內(nèi)，但經(jīng)過術(shù)后 4～5 個(gè)月隨訪，發(fā)現(xiàn)外溢的人工骨已完全吸收，無軟組織內(nèi)骨化。提示，該人工骨只在骨內(nèi)成骨，在骨外不成骨，軟組織內(nèi)外漏可以逐漸吸收。雖然本研究中平均注射植骨充盈率為 85.3%，人工骨沒有完全充滿骨缺損空腔，但術(shù)后的影像學(xué)隨訪可見，沒有被人工骨充滿的部分空腔內(nèi)也出現(xiàn)骨密度增加，即新生骨出現(xiàn)的效果。

綜上所述，應(yīng)用經(jīng)皮穿刺注射硫酸鈣 / 磷酸鈣復(fù)合骨移植物，治療以骨囊腫為代表的良性骨腫瘤，獲得滿意的臨床效果，愈合率高，過程中始終保持較高的骨強(qiáng)度，患者術(shù)后功能恢復(fù)良好，并發(fā)癥發(fā)生率低。今后可在更多病例中進(jìn)一步開展相關(guān)治療和研究，評價(jià)長期應(yīng)用效果。