下肢骨肉瘤切除后大段骨缺損患者的 3D 打印假體復(fù)合 β-TCP 生物陶瓷重建

魯亞杰 龍作堯 李明輝 陳國景 李靖 付軍 盧建熙 王臻

肢體惡性骨腫瘤切除后，大段骨缺損的重建是 骨科醫(yī)生面臨的一個(gè)難題。隨著保肢手術(shù)的廣泛開展，異體骨、腫瘤滅活骨以及機(jī)械加工假體已被廣泛應(yīng)用于臨床[1-2]，但以上方法均存在一定缺陷。異體骨來源有限[3]，腫瘤滅活骨在原理上增加了腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[4]，機(jī)加工假體生物性能較差，易導(dǎo)致感染，假體松動等并發(fā)癥[5]。3D 打印技術(shù)推動了骨缺損重建領(lǐng)域的改革，除了構(gòu)建解剖學(xué)模型及手術(shù)導(dǎo)板，3D 打印的金屬假體也已經(jīng)開始在臨床應(yīng)用并取得初步成功[6-7]。與傳統(tǒng)的機(jī)加工假體相比，3D打印可以做到個(gè)體化設(shè)計(jì)，與骨缺損達(dá)到更好的匹配，也可以在加工設(shè)計(jì)中對假體的重量，強(qiáng)度以及表面特征等重要參數(shù)進(jìn)行精確控制。但是，單純的3D 打印假體本質(zhì)上仍是一種不具備生物活性的植入物，其界面骨整合及假體內(nèi)部的成骨效果有待進(jìn)一步改善。

2015 年，筆者的研究團(tuán)隊(duì)提出了“骨內(nèi)生物反應(yīng)器”的概念[8]，即利用具備生物活性的支架材料，通過機(jī)體自身達(dá)到骨組織修復(fù)的目的。在該理念的指導(dǎo)下，筆者設(shè)計(jì)以 3D 打印的長節(jié)段管狀鈦合金假體為基礎(chǔ)部件，在其內(nèi)填充具備優(yōu)良生物相容性及降解性能的 β-TCP 生物陶瓷顆粒，形成大段長骨骨缺損修復(fù)的“體內(nèi)反應(yīng)器”。目前該方法已經(jīng)在臨床開展試用。本研究選取我科下肢骨肉瘤需行瘤段切除的患者，應(yīng)用 3D 打印假體復(fù)合 β-TCP 生物陶瓷顆粒重建下肢腫瘤切除后大段骨缺損，隨訪觀察其療效，探討優(yōu)勢及不足。

資料與方法

一、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 自 2017 年 1 月 1 日至 2018年 11 月 1 日于我科就診者；( 2 ) 病理學(xué)診斷為下肢骨肉瘤者；( 3 ) 具備保肢手術(shù)的條件，無手術(shù)禁忌者；( 4 ) 預(yù)期生存時(shí)間＞6 個(gè)月者；( 5 ) 自愿接受3D 打印假體植入并簽署知情同意書者。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶或不可切除腫瘤者；( 2 ) 心肺功能不全或合并其它系統(tǒng)重大疾病者；( 3 ) 懷孕或哺乳期婦女者；( 4 ) 有精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病，無法配合治療者。

共納入 6 例。男 2 例，女 4 例，年齡 6～15 歲，平均 10.67 歲。病理學(xué)結(jié)果均為骨肉瘤。所有患者 Enneking 分期均為 IIB 期。按腫瘤侵犯的解剖學(xué)位置，脛骨近端 4 例，脛骨遠(yuǎn)端 1 例，股骨近端 1 例。術(shù)前均無肺部及其它臟器轉(zhuǎn)移病變。所有患者術(shù)前均行新輔助化療?；颊咭话阗Y料 ( 表 1 )。本研究經(jīng)西京醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，患者于術(shù)前簽署知情同意書。

二、手術(shù)方法

手術(shù)經(jīng)由同一外科團(tuán)隊(duì)完成，手術(shù)主要包括腫瘤切除和假體安裝兩個(gè)關(guān)鍵步驟。按照術(shù)前設(shè)計(jì)行手術(shù)切口，逐層分離至腫瘤，利用術(shù)前設(shè)計(jì)的 3D打印截骨導(dǎo)板進(jìn)行定位，于腫瘤邊界外完全切除腫瘤。術(shù)中于截骨斷端取髓腔組織送冰凍病理，確保切緣陰性。生物陶瓷顆粒植骨的方式根據(jù)假體設(shè)計(jì)選擇，對于兩端預(yù)留植骨窗的假體，須在假體安裝之前將生物陶瓷顆粒植入假體內(nèi)腔；對于側(cè)方開窗的假體，也可在假體安裝之后進(jìn)行植骨。假體安裝于骨缺損部位，見對位對線良好后利用假體兩端一體化設(shè)計(jì)的接骨板進(jìn)行固定。如有需要可適當(dāng)增加接骨板進(jìn)行增強(qiáng)固定。假體安裝后沖洗切口，充分止血，放置引流并逐層縫合 ( 圖 1 )。

三、β-TCP 多孔生物陶瓷顆粒

β-TCP 多孔生物陶瓷顆粒由上海貝奧路生物材料有限公司設(shè)計(jì)并制造。本研究臨床應(yīng)用 1.5～3.5 mm 的不規(guī)則生物陶瓷顆粒 ( 圖 2a )。其具備多孔內(nèi)連接結(jié)構(gòu)，大孔直徑為 500～600 μm，內(nèi)連接孔直徑 110～120 μm。具備這種微觀立體結(jié)構(gòu)的生物陶瓷已經(jīng)被證實(shí)具備良好的血管化性能和骨修復(fù)性能[9-11]。同時(shí)，作為一種可降解的骨修復(fù)材料，植入的 β-TCP 材料最終將被新生骨替代。

表 1 患者資料及術(shù)后隨訪Tab.1 Patient data and postoperative follow-up

四、3D 打印假體的設(shè)計(jì)與制備

3D 打印假體為個(gè)性化設(shè)計(jì)，術(shù)前對患肢行薄層 CT 掃描。獲得 DICOM 格式平面圖像數(shù)據(jù)。然后導(dǎo)入 mimics 17.0 軟件 ( Materialise 公司，比利時(shí) ) 中進(jìn)行三維重建及計(jì)算。以腫瘤邊界以外至少＞1 cm作為切除的安全邊界設(shè)計(jì)截骨平面。為了使 3D 打印假體能夠精確安裝，結(jié)合患者個(gè)體的骨性解剖學(xué)特征，設(shè)計(jì)手術(shù)導(dǎo)板進(jìn)行精確截骨。3D 打印假體在大體上為中空的管狀結(jié)構(gòu)，并且在假體側(cè)方或者兩端預(yù)留有植骨窗口，以方便生物陶瓷骨顆粒的植入( 圖 2b )。假體兩端可根據(jù)實(shí)際需求設(shè)計(jì)一體化的接骨板以固定。另一方面，為了減少“應(yīng)力屏蔽”現(xiàn)象對骨缺損重建的影響，同時(shí)使其更易與體內(nèi)環(huán)境整合，假體的設(shè)計(jì)融入拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)優(yōu)化的理念，即：采用三維有限元分析的方法，對假體力學(xué)需求較高的部分進(jìn)行拓?fù)淞W(xué)增強(qiáng)，其它部分則設(shè)計(jì)為多孔網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)以促進(jìn)假體與周圍組織的整合 ( 圖 4b )。假體加工制作使用激光熔融技術(shù) ( selective laser melting technology，SLM ) 在西安鉑力特激光成形技術(shù)有限公司完成。在臨床應(yīng)用之前，需對假體進(jìn)行熱處理，除粉，清洗及消毒滅菌。

五、術(shù)后管理

囑患者術(shù)后臥床 6 周，期間鼓勵行主動或被動肢體鍛煉。由于考慮到術(shù)后早期假體的穩(wěn)定性不足，術(shù)后 6～12 周僅允許患者術(shù)肢非負(fù)重性站立或拄雙拐非負(fù)重性行走。于術(shù)后 3 個(gè)月開始逐步增加負(fù)重至完全負(fù)重，棄拐行走。

六、評估

所有患者于術(shù)后 1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月進(jìn)行臨床及影像學(xué)評估，其后每 3 個(gè)月評估一次。X 線片作為評估假體狀態(tài)及骨整合情況的最基本手段。另外，每 3 個(gè)月囑患者行肺部 CT 掃描，警惕腫瘤肺轉(zhuǎn)移。隨訪時(shí)利用國際骨骼肌肉腫瘤保肢 ( MSTS ) 功能評分系統(tǒng)對肢體的功能狀態(tài)進(jìn)行評估[12]。包括疼痛，整體功能，情感上的接受程度，支持能力，行走，步態(tài) 6 個(gè)方面，結(jié)果以百分比表示。對假體出現(xiàn)的問題參照“節(jié)段性假體失敗類型”進(jìn)行分類及評估[13]。在隨訪中嚴(yán)密觀察患者術(shù)后并發(fā)癥并作詳細(xì)記錄。

圖 1 a～b：術(shù)前 X 線片示腫瘤位置；c：腫瘤切除；d：假體安裝固定；e～f：術(shù)后 X 線片示假體位置圖 2 a：β-TCP 生物陶瓷顆粒；b：個(gè)性化 3D 打印假體、截骨導(dǎo)板及腫瘤模型Fig.1 a - b: Preoperative X-ray showing the location of the tumor; c: Tumor resection; d: Prosthetic installation andfixation; e - f: Postoperative X-ray showing the position of prosthesisFig.2 a: β-TCP bioceramic granules; b: Personalized 3D printed prosthesis, osteotomy guide plate and tumor model

結(jié) 果

6 例均按照術(shù)前設(shè)計(jì)完成腫瘤切除及 3D 打印假體復(fù)合 β-TCP 生物陶瓷重建手術(shù)。腫瘤切除后平均骨缺損長度 14.83 ( 7.06～24.60 ) cm。平均手術(shù)時(shí)間2 h 20 min ( 1 h 20 min～3 h 15 min )，平均術(shù)中出血250 ( 100～500 ) ml。1 例行皮瓣轉(zhuǎn)移術(shù)，術(shù)后切口愈合不良，后期經(jīng)逐步清創(chuàng)換藥后切口愈合，其余患者均未發(fā)生術(shù)中及術(shù)后手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。

一、腫瘤學(xué)結(jié)果

術(shù)后平均隨訪時(shí)間 9.5 ( 3～13 ) 個(gè)月，所有患者均行術(shù)后化療。至末次隨訪，6 例均存活且無腫瘤局部復(fù)發(fā)，術(shù)后各次肺部 CT 復(fù)查均未見可疑轉(zhuǎn)移病灶。

二、假體評價(jià)

患者術(shù)后均按規(guī)定時(shí)間行影像學(xué)復(fù)查。術(shù)后影像學(xué)見所有病例其瘤段截骨均按照術(shù)前設(shè)計(jì)進(jìn)行，假體安裝穩(wěn)定，骨斷端與假體兩端吻合良好 ( 圖 3，4 )。根據(jù)“節(jié)段性假體失敗類型”，本組患者在影像學(xué)隨訪中未觀察到假體無菌性松動及結(jié)構(gòu)性斷裂，同時(shí)也未見感染、腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展等導(dǎo)致的非機(jī)械性假體失敗。在術(shù)后時(shí)間＞9 個(gè)月的影像學(xué)隨訪中，可見假體與骨之間良好的整合，表現(xiàn)為：( 1 )假體兩端與殘余骨斷端之間形成的骨性覆蓋；( 2 )由斷端皮質(zhì)骨延伸至假體邊緣形成的“焊接式”骨連接；( 3 ) 假體內(nèi)腔的 β-TCP 生物陶瓷顆粒降解并伴隨骨生成。

三、術(shù)后功能評價(jià)

本組 6 例隨訪時(shí)間＞3 個(gè)月且已完全負(fù)重的5 例行 MSTS 評分。患者術(shù)肢平均 MSTS 功能評分為 85.33% ( 60%～96.67% )。其中 4 例評分 ≥ 80%，已經(jīng)能夠正?；顒硬⑶一貧w學(xué)習(xí)及工作 ( 圖 4d )。1 例術(shù)后隨訪＜3 個(gè)月且未負(fù)重行走，故未作肢體功能評分 ( 表 1 )。

圖 3 患兒，男，9 歲。病理診斷：右脛骨近端骨肉瘤 a～b：術(shù)前 X 線片，腫瘤穿破骨皮質(zhì)；c：術(shù)前 CT；d：術(shù)前 MRI 指示腫瘤范圍；e～h：術(shù)后 3 天、3 個(gè)月、9 個(gè)月、12 個(gè)月 X 線片F(xiàn)ig.3 Male, 9 years old. Pathological diagnosis: osteosarcoma of the right proximal tibia a - b: Preoperative X-ray, tumors penetrate the cortex of the bone; c: Preoperative CT image; d: Preoperative magnetic resonance imaging indicated the extent of the tumors; e - h: X-rays of 3 days,3 months, 9 months and 12 months after operation

圖 4 患兒，女，6 歲。病理診斷：左脛骨近端骨肉瘤 a～b：術(shù)前 X 線片；c：經(jīng)拓?fù)淞W(xué)優(yōu)化設(shè)計(jì)的 3D 打印鈦合金假體；d～e：術(shù)后 3 個(gè)月的 X 線片；f～g：術(shù)后 4 個(gè)月功能照Fig.4 Female, 6 years old. Pathological diagnosis: osteosarcoma of the left proximal tibia a - b: Preoperative X-ray; c: 3D Printed titanium alloy prostheses optimized by topological methods; d - e: X-ray at 3 months after operation; f - g: Limb function at 4 months after operation

討 論

隨著近年來 3D 打印技術(shù)及各類術(shù)前模擬技術(shù)的出現(xiàn)，對于肢體大段骨缺損的個(gè)體化與精準(zhǔn)化診療成為可能[14]。與傳統(tǒng)假體相比，3D 打印個(gè)性化假體具有以下優(yōu)勢：( 1 ) 基于患者影像學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行術(shù)前模擬及截骨設(shè)計(jì)，使手術(shù)更加精準(zhǔn)；( 2 ) 個(gè)性化設(shè)計(jì)的 3D 打印假體在解剖學(xué)上與截骨斷端完全吻合；( 3 ) 假體的表面設(shè)計(jì)成多孔結(jié)構(gòu)，可促進(jìn)組織長入；( 4 ) 可以實(shí)現(xiàn)復(fù)雜解剖學(xué)結(jié)構(gòu)的重建。盡管如此，3D 打印假體在本質(zhì)上并不具備生物活性，在長期評價(jià)中仍存在較高的感染、斷裂、松動等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。其重要的一個(gè)原因是假體內(nèi)部及表面與宿主骨之間很難形成穩(wěn)固的骨整合。一些研究將3D 打印假體的表面設(shè)計(jì)成多孔結(jié)構(gòu)，可以顯著提高周圍軟組織與假體表面的附著，但假體內(nèi)部的骨整合問題尚未得到解決。因金屬“應(yīng)力屏蔽”、“應(yīng)力疲勞”等引起的假體失敗也時(shí)有發(fā)生。付軍等[15]報(bào)道了 5 例應(yīng)用數(shù)字化設(shè)計(jì) 3D 打印假體復(fù)合自體帶血管腓骨及生物陶瓷顆粒重建下肢腫瘤性長節(jié)段骨缺損，術(shù)后短期的影像學(xué)及肢體功能學(xué)隨訪結(jié)果滿意。骨融合斷層顯像顯示假體內(nèi)部腓骨及生物陶瓷顆粒具有較高的生物活性。但對于兒童，帶血管的腓骨移植很難作為首選方案。一方面是因?yàn)閮和韫禽^細(xì)，利用腓骨進(jìn)行重建其骨量有限，而且血管顯微吻合難度大，術(shù)后腓骨血供難以保障；另一方面，腓骨缺如對兒童下肢骨骼發(fā)育具有不良的影響，易導(dǎo)致下肢活動功能低下。

β-TCP 生物陶瓷已被證實(shí)具有很好的生物相容性和可降解性能，在骨科廣泛應(yīng)用[16-17]。在本研究中，筆者將該材料填充于假體內(nèi)部，希望通過這種復(fù)合的方式增強(qiáng)假體與宿主骨之間的整合。從而減少并發(fā)癥，提高患者術(shù)后肢體功能。植入假體內(nèi)部的生物陶瓷顆粒能夠逐漸降解并成骨，最終假體內(nèi)部將完全被新生骨所替代，與假體融為一體。達(dá)到自然骨與假體的復(fù)合修復(fù)。由于 3D 打印假體采用多孔網(wǎng)格互連結(jié)構(gòu)，它類似于天然骨組織內(nèi)部的三維孔隙結(jié)構(gòu)，組織液可以通過假體周邊及兩端自由滲透至腔內(nèi)生物陶瓷骨，促進(jìn)陶瓷降解，同時(shí)祖性細(xì)胞也可參與到成骨過程，利于骨小梁長入，增強(qiáng)假體穩(wěn)定性。本研究納入 6 例患者，術(shù)后影像學(xué)均顯示假體于宿主骨端完全匹配，而且在術(shù)后＞9 個(gè)月的隨訪中均可觀察到 3D 打印假體兩端與骨的穩(wěn)固整合，同時(shí)也可見假體內(nèi)部生物陶瓷顆粒降解，新骨生成?；颊咝g(shù)后末次隨訪 MSTS 功能評分平均85.33%，效果滿意。

既往的一些研究報(bào)道了多種重建方法的效果，其中金屬假體被廣泛推薦，因其可快速恢復(fù)患者功能，但在臨床上仍有部分患者出現(xiàn)無菌性松動，結(jié)構(gòu)性斷裂，感染等并發(fā)癥。Henderson 等[13]報(bào)道節(jié)段性骨缺損假體重建的失敗率高達(dá) 24.56% ( 534 /2174 )。在本組患者中，除 1 例術(shù)后皮瓣愈合不良外，其余患者均未發(fā)生假體相關(guān)并發(fā)癥。其原因可能是因?yàn)閺?fù)合生物陶瓷后提高了假體的生物相容性，使其與宿主體內(nèi)骨及軟組織環(huán)境的整合更加穩(wěn)固。

綜上所述，個(gè)體化設(shè)計(jì)的 3D 打印鈦合金假體復(fù)合 β-TCP 生物陶瓷為下肢骨腫瘤瘤段切除后重建提供了一種新的方法。短期臨床結(jié)果顯示假體與宿主骨整合良好，患者術(shù)后肢體功能滿意。且術(shù)后假體相關(guān)術(shù)后并發(fā)癥低。但由于該技術(shù)應(yīng)用于臨床時(shí)間較短，病例數(shù)有限。因此還需長期多中心進(jìn)一步前瞻性研究其效果。