丹參酮聯(lián)合美沙拉秦對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者凝血功能及組織TF、TFPI表達(dá)的影響

何灝瀾

沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院消化內(nèi)科，沈陽(yáng) 110020

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)作為臨床常見的非特異性腸道疾病，其病變主要累及腸黏膜及黏膜下層，以腹痛、腹瀉、黏液膿血便等為主要臨床表現(xiàn)，具有反復(fù)發(fā)作、遷延難愈、易于癌變的特點(diǎn)。近年來(lái)，我國(guó)UC患者數(shù)量呈逐年上升趨勢(shì)，近10年內(nèi)UC發(fā)病率升高約3倍以上[1]。UC的發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前有研究證實(shí)其與免疫、遺傳、高凝狀態(tài)及腸道菌群失調(diào)等因素相關(guān)；調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、抗凝及改善腸道菌群微環(huán)境等方法已逐漸成為目前治療UC的主要手段[2]。而研究[3]表明，在高凝狀態(tài)下，微血栓的形成與組織因子(TF)及組織因子途徑抑制物(TFPI)的表達(dá)有著密切關(guān)系。然而以UC患者作為研究對(duì)象，探討TF及TFPI表達(dá)的報(bào)道較為少見。本研究探討丹參酮聯(lián)合美沙拉秦對(duì)UC患者凝血功能及潰瘍周圍黏膜組織中TF、TFPI表達(dá)的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年8月—2018年6月于本院門診或病房接受治療的UC患者88例，采用隨機(jī)數(shù)字法將其分為對(duì)照組和治療組，每組44例。對(duì)照組，其中男26例，女18例；年齡18～70歲，平均年齡(45.88±9.22)歲；病程6個(gè)月～18年，平均病程(7.21±5.30)年；緩解期20例，活動(dòng)期24例；輕度潰瘍22例，中度潰瘍15例，重度潰瘍7例；潰瘍部位：左半結(jié)腸10例，乙狀結(jié)腸10例，直腸15例，全結(jié)腸9例。治療組，其中男24例，女20例；年齡18～67歲，平均年齡(44.56±10.11)歲；病程6個(gè)月～20年，平均病程(8.06±4.83)年；緩解期15例，活動(dòng)期29例；輕度潰瘍20例，中度潰瘍14例，重度潰瘍10例；潰瘍部位：左半結(jié)腸15例，乙狀結(jié)腸6例，直腸16例，全結(jié)腸7例。2組患者在性別、年齡、病程、潰瘍程度及部位等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《潰瘍性結(jié)腸炎診療指南》[4]中關(guān)于UC的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合結(jié)腸鏡對(duì)UC的病理診斷：腸壁潰瘍呈連續(xù)性、彌漫性分布，黏膜充血水腫、脆性增加，易出血及膿性分泌物附著；③患者及其直系家屬均自愿簽署相關(guān)知情同意書，并經(jīng)過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有痢疾、感染性腸炎、克羅恩病以及結(jié)、直腸惡性腫瘤者；②嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；③血液病及消化道手術(shù)者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤存在精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾?。虎迣?duì)研究藥物過(guò)敏。

1.3 治療方法

對(duì)照組給予美沙拉秦腸溶片(恒誠(chéng)制藥集團(tuán)淮南有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020211)口服，0.8 g/次，3次/日。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用丹參酮膠囊(河北興隆希力藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z13020110)，1 g/次，3次/日。2組均治療14 d為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察2組治療前后凝血功能指標(biāo)，包括血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血小板平均體積(MPV)、活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)的水平變化。采用S-P免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)潰瘍周圍黏膜組織中TF、TFPI的表達(dá)陽(yáng)性率，在400×的高倍視野下潰瘍周圍黏膜組織涂片染色呈現(xiàn)≥視野5%視為陽(yáng)性，<5%視為陰性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組凝血功能指標(biāo)比較

治療前，2組患者各項(xiàng)凝血指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組PLT、MPV、APTT、FIB均有所改善(P<0.05)，且治療組改善程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者凝血功能比較

與治療前比較*P<0.05；與對(duì)照組比較△P<0.05

2.2 2組D-二聚體及C-反應(yīng)蛋白水平比較

治療前，2組患者D-D及CPR水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組的D-D和CRP均有所改善(P<0.05)，且治療組改善程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者D-D和CRP水平比較

與治療前比較*P<0.05；與對(duì)照組比較△P<0.05

2.3 2組潰瘍處組織TF表達(dá)陽(yáng)性率比較

治療前，2組TF陽(yáng)性率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組TF陽(yáng)性率均較治療前降低(P<0.05)；其中對(duì)照組TF陽(yáng)性率為36.36%，觀察組為18.18%，組間比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者潰瘍處組織TF表達(dá)陽(yáng)性率比較(n=44，例，%)

與治療前比較*P<0.05；與對(duì)照組比較△P<0.05

2.4 2組潰瘍處組織TFPI表達(dá)陽(yáng)性率比較

治療前，2組TFPI陽(yáng)性率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組TFPI陽(yáng)性率均較治療前降低(P<0.05)；其中對(duì)照組TFPI陽(yáng)性率為34.09%，觀察組為13.64%，組間比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者潰瘍處組織TFPI表達(dá)陽(yáng)性率比較(n=44，例，%)

與治療前比較*P<0.05；與對(duì)照組比較△P<0.05

3 討論

UC作為臨床常見的消化內(nèi)科疾病，常表現(xiàn)為血性腹瀉、里急后重等，具有病程長(zhǎng)、反復(fù)發(fā)作及易于癌變的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的日常生活和工作。近年來(lái)研究[5-6]顯示，由于腸道內(nèi)、外環(huán)境因素影響，腸黏膜屏障受損，腸壁黏膜細(xì)胞通透性升高，凝血-纖溶系統(tǒng)紊亂，使得UC患者處于高凝狀態(tài)，微循環(huán)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加，腸道血運(yùn)障礙，從而引發(fā)腸壁黏膜缺血、壞死、潰瘍。有學(xué)者認(rèn)為，高凝狀態(tài)引發(fā)微循環(huán)血栓是誘發(fā)UC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，同時(shí)也是UC反復(fù)發(fā)作的主要因素[7]。

APTT是檢測(cè)患者是否存在凝血功能異常的常用指標(biāo)，其可有效反映內(nèi)、外源性凝血功能，敏感性較高。FIB是凝血過(guò)程中的重要蛋白質(zhì)，當(dāng)血小板被炎癥介質(zhì)激活后，F(xiàn)IB能夠通過(guò)黏附、聚集等效應(yīng)發(fā)揮作用。血小板作為人體凝血功能的重要參與者，其膜磷脂表面為凝血反應(yīng)提供場(chǎng)所，亦是檢測(cè)機(jī)體是否存在高凝狀態(tài)的重要指標(biāo)。D-D作為早期診斷血栓性疾病及評(píng)價(jià)抗凝治療效果的重要指標(biāo)之一，亦能反應(yīng)機(jī)體是否處于高凝或纖溶狀態(tài)。當(dāng)機(jī)體發(fā)生應(yīng)激或炎癥反應(yīng)時(shí)，CRP水平明顯升高，同時(shí)其亦在促進(jìn)高凝狀態(tài)及形成血栓過(guò)程中發(fā)揮重要作用[8]。

在某些誘因作用下外源性凝血系統(tǒng)組織因子(TF)從內(nèi)皮細(xì)胞釋放，與凝血因子結(jié)合形成復(fù)合物后被活化，從而誘發(fā)機(jī)體呈血液高凝狀態(tài)。組織因子途徑抑制物(TFPI)與凝血因子結(jié)合后，對(duì)TF進(jìn)行滅活，從而抑制外源性凝血途徑；TF和TFPI共同維持了機(jī)體血液的正常流動(dòng)。高凝狀態(tài)下TF會(huì)升高，從而TFPI代償性增加；或由于內(nèi)皮細(xì)胞受損，內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)TFPI的結(jié)合力下降引起TFPI升高[9]。本研究從機(jī)體高凝狀態(tài)出發(fā)，將TF及TFPI與潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)制相結(jié)合，通過(guò)觀察潰瘍周圍黏膜組織TF和TFPI表達(dá)的陽(yáng)性率發(fā)現(xiàn)，UC患者TF和TFPI表達(dá)陽(yáng)性率顯著高于正常群體，這與前期研究[10]結(jié)果大致相符。

美沙拉秦作為治療UC的一線藥物，是一種氨基水楊酸制劑，能改善血液循環(huán)，促進(jìn)潰瘍面愈合，有效緩解腹痛、腹瀉、里急后重等臨床癥狀，臨床應(yīng)用廣泛。有研究[11]證實(shí)，美沙拉秦通過(guò)不同途徑給藥方式均能有效改善機(jī)體凝血-纖溶機(jī)制，降低UC患者FIB和PLT水平。丹參酮作為中藥丹參的有效成分，具有活血化瘀、行氣止痛的功效，研究[12]證實(shí)其具有抑制血小板聚集，降低PLT及FIB，防治高凝狀態(tài)的功能。本研究將丹參酮與美沙拉秦聯(lián)合應(yīng)用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后2組的PLT、MPV、APTT、FIB、D-D、CRP均有所改善，且治療組優(yōu)于單純西藥對(duì)照組。

綜上所述，丹參酮膠囊聯(lián)合美沙拉秦腸溶片能夠顯著改善UC患者的血液高凝狀態(tài)，降低潰瘍組織局部TF和TFPI表達(dá)，療效顯著，值得推廣應(yīng)用。