中國(guó)人群帕金森病患者灰質(zhì)萎縮：采用中國(guó)人腦圖譜Chinese2020的基于體素的形態(tài)學(xué)研究

賈秀琴，高 帥，張衛(wèi)國(guó)，蔣 濤

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院放射科，北京 100020)

帕金森病(Parkinson disease， PD)是一種慢性進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病[1]，可伴有灰質(zhì)結(jié)構(gòu)異常?；隗w素的形態(tài)學(xué)(voxel-based morphometry, VBM)研究[2-3]結(jié)果表明，PD患者大腦皮質(zhì)和皮層下核團(tuán)[4]可發(fā)生萎縮，但也有研究[4]認(rèn)為PD患者丘腦體積增加，或PD患者灰質(zhì)體積無(wú)任何改變[5-6]。分析其原因，除PD患者年齡、病程和疾病嚴(yán)重程度等異質(zhì)性因素以外，基于不同人群的腦圖譜也可能導(dǎo)致結(jié)果的差異。人類大腦結(jié)構(gòu)在不同人群中，如不同種族、不同年齡及不同性別之間，均存在較大差異。Chinese2020(http://www.chinese-brain-atlases.org)是一種典型的中國(guó)人腦圖譜(Chinese brain template, CBT)，其空間分辨率高達(dá)1 mm×1 mm×1 mm[7]，可減少中國(guó)人群腦結(jié)構(gòu)配準(zhǔn)過(guò)程中的解剖變異，提高檢測(cè)準(zhǔn)確率[7-9]。MNI152是基于高加索人腦結(jié)構(gòu)構(gòu)建的標(biāo)準(zhǔn)腦圖譜[10]，其空間分辨率為2 mm×2 mm×2 mm，是目前最廣泛使用的腦模板。本研究通過(guò)與MNI152腦圖譜比較，探討基于中國(guó)人群Chinese2020腦圖譜在PD患者灰質(zhì)體積改變方面的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年12月—2017年6月我院收治的15例PD患者(PD組)，男8例，女7例，年齡56～77歲，平均(64.8±7.5)歲，受教育年限(7.93±4.35)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合英國(guó)腦庫(kù)PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；②抗PD藥物治療有效；③無(wú)精神疾病史，無(wú)腦損傷史；④右利手；⑤無(wú)PD家族史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)RI禁忌證；②藥物濫用或依賴等病史；③MRI發(fā)現(xiàn)顱腦器質(zhì)性病變；④圖像質(zhì)量差，不符合后處理要求。PD組患者統(tǒng)一PD評(píng)定量表-Ⅲ(unified Parkinson's disease rating scale， UPDRS-Ⅲ)為(23.07 ± 7.08)分，H-Y殘疾程度分期為1.70±0.46，用藥量換算成每日左旋多巴等效劑量(levodopa-equivalent doses daily， LEDD)為(210.27±140.99)毫克/日。

同期招募性別和年齡與PD組匹配的15名健康志愿者為對(duì)照組，男8名，女7名，年齡55～70歲，平均(59.8±5.2)歲，受教育年限(13.20±3.73)年。采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment， MoCA)測(cè)量受試者的一般認(rèn)知能力。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Verio Megnetom 3.0T MR掃描儀，8通道頭部相控陣線圈。常規(guī)掃描T2W和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)序列以除外腦器質(zhì)性病變。以三維磁化準(zhǔn)備快速梯度回波(three dimensional magnetization-prepared rapid gradient echo，3D-MPRAGE)序列采集全腦高分辨T1W結(jié)構(gòu)像，TR 1 900 ms，TE 2.19 ms，翻轉(zhuǎn)角9°，F(xiàn)OV 256 mm× 256 mm，層厚1 mm，層間距0.5 mm，共176層，體素大小為1 mm×1 mm×1 mm。

1.3 圖像處理

1.3.1 VBM分析 采用統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖12(statistical parametric mapping 12， SPM 12，http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/)對(duì)圖像進(jìn)行預(yù)處理和統(tǒng)計(jì)分析。首先將T1W結(jié)構(gòu)像分別按照Chinese2020和MNI152圖譜中的組織概率密度圖，分割成灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液圖像；隨后對(duì)分割后圖像進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化，其中Chinese2020空間的圖像體素大小為1 mm×1 mm×1 mm，MNI152空間的體素重采樣為2 mm×2 mm×2 mm；最后對(duì)經(jīng)過(guò)雅克比行列式調(diào)制后的灰質(zhì)體積圖像，進(jìn)行全寬半高為8 mm的空間平滑。將灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液的體積相加，計(jì)算顱內(nèi)總?cè)莘e(total intracranial volume， TIV)。

應(yīng)用SPM 12中的一般線性模型，以受教育水平為協(xié)變量，采用雙樣本t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)PD組與對(duì)照組間全腦灰質(zhì)體積差異，MNI152空間中，P<0.001(未校正)，團(tuán)塊>100個(gè)體素的腦區(qū)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)；由于MNI152空間的體素大小是Chinese2020空間體素的8倍，Chinese2020空間中，統(tǒng)計(jì)閾值取P<0.001(未校正)，團(tuán)塊>800個(gè)體素。計(jì)算灰質(zhì)體積有差異腦區(qū)的灰質(zhì)占比，即灰質(zhì)體積占整個(gè)差異腦區(qū)(包括灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液)容積的百分比。

1.3.2 腦結(jié)構(gòu)測(cè)量 首先在原始空間(T1W腦結(jié)構(gòu)圖像)測(cè)量PD組和對(duì)照組原始腦結(jié)構(gòu)，然后分別測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)化至Chinese2020和MNI152空間后的腦結(jié)構(gòu)，測(cè)量以下4個(gè)數(shù)據(jù)：前聯(lián)合(anterior commissure， AC)—后聯(lián)合(posterior commissure， PC)距離、腦長(zhǎng)度(前—后)、腦寬度(左—右)和腦高度(上—下)，并計(jì)算寬度/長(zhǎng)度、高度/長(zhǎng)度和高度/寬度[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料以±s表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以雙因素重復(fù)測(cè)量方差分析比較兩組原始空間與標(biāo)準(zhǔn)化到Chinese2020和MNI152空間后7個(gè)腦結(jié)構(gòu)指標(biāo)的差異，兩兩比較采用Bonferroni法，以檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化至2種標(biāo)準(zhǔn)化空間后腦結(jié)構(gòu)與原始空間的形變情況。以獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較配準(zhǔn)至Chinese2020和MNI152腦圖譜的灰質(zhì)占比的差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

PD組與對(duì)照組間性別構(gòu)成相同，年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.943，P=0.620)。PD組與對(duì)照組的TIV分別為(1 421.14±122.35)mm3和(1 491.23±109.16)mm3，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.665，P=0.107)。PD組患者受教育年限(t=3.561，P=0.001)和MoCA評(píng)分[(22.00±3.53)分，t=3.834，P<0.001]均低于對(duì)照組[(26.87±1.36)分]。

2.1 腦結(jié)構(gòu)測(cè)量結(jié)果 PD組和對(duì)照組配準(zhǔn)到Chinese2020空間的腦結(jié)構(gòu)形變小于配準(zhǔn)到MNI152空間形變。PD組和對(duì)照組原始空間與MNI152空間中，7種腦結(jié)構(gòu)測(cè)量指標(biāo)(AC—PC距離、腦長(zhǎng)度、腦寬度、腦高度、寬度/長(zhǎng)度、高度/長(zhǎng)度和高度/寬度)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；原始空間與Chinese2020空間比較，PD組腦寬度和高度/寬度、對(duì)照組腦寬度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，其他腦結(jié)構(gòu)測(cè)量指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表1、2。

2.2 VBM結(jié)果 與對(duì)照組比較，配準(zhǔn)到MNI152空間后，PD組患者出現(xiàn)灰質(zhì)體積萎縮的腦區(qū)包括雙側(cè)顳葉并擴(kuò)展至同側(cè)腦島/海馬/海馬旁回、左側(cè)枕上回/楔葉/楔前葉和右側(cè)殼核；配準(zhǔn)到Chinese2020空間后，除上述腦區(qū)外，右側(cè)額中回亦可見(jiàn)灰質(zhì)體積萎縮，體素個(gè)數(shù)較多；見(jiàn)表3、圖1。配準(zhǔn)到Chinese2020空間的灰質(zhì)占比為(61.50±5.09)%，顯著大于配準(zhǔn)到MNI152空間的灰質(zhì)占比(39.5±8.96)%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.502，P=0.037)。

3 討論

Chinese2020是由首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院牽頭，首次基于一組多中心大規(guī)模數(shù)據(jù)開(kāi)發(fā)的中國(guó)人3D結(jié)構(gòu)腦圖譜[7]。該模板定義了中國(guó)人標(biāo)準(zhǔn)腦空間，并為不同年齡段和性別的中國(guó)人群構(gòu)建了概率腦圖譜。中國(guó)人與高加索人大腦形態(tài)結(jié)構(gòu)存在明顯差異。與高加索人的腦結(jié)構(gòu)相比，中國(guó)人腦結(jié)構(gòu)具有較小的長(zhǎng)度和高度，而寬度相當(dāng)，這使得中國(guó)人的腦結(jié)構(gòu)看起來(lái)更“圓”[7]。本研究采用基于中國(guó)人腦結(jié)構(gòu)構(gòu)建的Chinese2020腦圖譜，觀察中國(guó)人群PD患者大腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的異常改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與基于高加索人腦結(jié)構(gòu)構(gòu)建的MNI152腦圖譜比較，基于Chinese2020圖譜進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化后腦結(jié)構(gòu)發(fā)生形變更小、所識(shí)別腦區(qū)灰質(zhì)占比更高，提示對(duì)中國(guó)PD患者而言，采用Chinese2020圖譜比西方腦圖譜形變更小、分割更準(zhǔn)確，能更有效、準(zhǔn)確地檢測(cè)灰質(zhì)結(jié)構(gòu)萎縮，從而更好地表征中國(guó)人群的大腦形態(tài)學(xué)特征[7-9]。

表1 PD組原始空間、Chinese2020空間、MNI152空間腦結(jié)構(gòu)測(cè)量指標(biāo)比較(±s，n=15)

表1 PD組原始空間、Chinese2020空間、MNI152空間腦結(jié)構(gòu)測(cè)量指標(biāo)比較(±s，n=15)

空間AC-PC距離(mm)腦長(zhǎng)度(mm)腦寬度(mm)腦高度(mm)寬度/長(zhǎng)度高度/長(zhǎng)度高度/寬度原始空間26.41±1.11162.65±7.41137.99±6.4396.37±2.250.85±0.050.59±0.030.70±0.03MNI152空間29.54±2.15*184.34±3.67*147.89±4.60*119.59±2.40*0.80±0.02*0.65±0.01*0.81±0.03*Chinese2020空間26.23±2.12159.76±5.28134.37±4.37*99.05±6.850.84±0.040.62±0.050.74±0.06*F值17.948144.44058.255127.22312.0499.56623.427P值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

注：*：與原始空間比較，P<0.05

表2 對(duì)照組原始空間、Chinese2020空間、MNI152空間腦結(jié)構(gòu)測(cè)量指標(biāo)比較(±s，n=15)

表2 對(duì)照組原始空間、Chinese2020空間、MNI152空間腦結(jié)構(gòu)測(cè)量指標(biāo)比較(±s，n=15)

空間AC-PC距離(mm)腦長(zhǎng)度(mm)腦寬度(mm)腦高度(mm)寬度/長(zhǎng)度高度/長(zhǎng)度高度/寬度原始空間25.79±2.07161.98±4.04139.80±5.7197.11±2.130.86±0.030.60±0.020.70±0.04MNI152空間29.53±0.37*183.77±0.73*149.65±0.63*119.85±0.72*0.81*0.65*0.80±0.01*Chinese2020空間26.04±0.36159.78±1.05135.12±0.28*101.18±1.110.85±0.010.63±0.010.75±0.01F值15.73784.38427.003125.6696.49610.42723.362P值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

注：*：與原始空間比較，P<0.05

圖1 與對(duì)照組比較，PD組患者灰質(zhì)體積萎縮的腦區(qū) A.基于MNI152腦圖譜； B.基于Chinese2020腦圖譜

本研究采用2種腦圖譜均發(fā)現(xiàn)PD患者雙側(cè)顳葉并擴(kuò)展至同側(cè)腦島/海馬/海馬旁回、左側(cè)枕上回/楔葉/楔前葉和右側(cè)殼核灰質(zhì)體積萎縮。根據(jù)經(jīng)典的皮層紋狀體回路學(xué)說(shuō)，由于投射到殼核的黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元變性，導(dǎo)致殼核中的多巴胺減少[12]，殼核體積萎縮可能與PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀有關(guān)。除運(yùn)動(dòng)癥狀外，PD患者常伴有非運(yùn)動(dòng)功能異常，如認(rèn)知功能下降和自主神經(jīng)功能異常；對(duì)注意力、執(zhí)行功能和記憶力加工至關(guān)重要的內(nèi)側(cè)顳葉、額-枕網(wǎng)絡(luò)的灰質(zhì)體積減少可能與其認(rèn)知功能下降有關(guān)[13-14]。內(nèi)側(cè)顳葉是大腦學(xué)習(xí)和記憶的重要腦區(qū)，其結(jié)構(gòu)損傷會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)的記憶功能受損。此外，本研究采用Chinese2020圖譜還發(fā)現(xiàn)右側(cè)額中回腦體積亦萎縮。既往研究[14-15]發(fā)現(xiàn)，PD早期階段就已經(jīng)出現(xiàn)額葉皮質(zhì)體積萎縮，并與PD患者執(zhí)行功能異常有關(guān)。腦島結(jié)構(gòu)改變可能與PD患者自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)機(jī)制異常有關(guān)[16]。

本研究存在以下局限性：首先，PD患者和對(duì)照組之間腦結(jié)構(gòu)存在潛在差異，宜使用PD特異性腦圖譜進(jìn)行進(jìn)一步研究；其次，樣本量相對(duì)較小，未能對(duì)PD患者進(jìn)行分組細(xì)化。

總之，本研究結(jié)果表明，基于中國(guó)人群的神經(jīng)影像學(xué)研究應(yīng)該使用CBT(即Chinese2020)，以更準(zhǔn)確、有效地獲取檢測(cè)結(jié)果。

表3 與對(duì)照組比較，基于Chinese2020和MNI152腦圖譜PD組患者灰質(zhì)體積萎縮腦區(qū)