西妥昔單抗+DF方案化療治療中晚期鼻咽癌患者的臨床研究

徐秋平

【摘要】 目的：研究西妥昔單抗+DF方案化療治療中晚期鼻咽癌患者的臨床效果。方法：選取2017年4月-2019年1月本院收治的54例中晚期鼻咽癌患者。簡單隨機化分為觀察組和對照組，各27例。對照組予以調(diào)強放療與DF方案化療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗，比較兩組緩解率、血清相關(guān)指標水平（MMP-2、MMP-14、ⅣC、PCⅢ、LN、MIP-3α、EGFR）、毒副反應(yīng)。結(jié)果：觀察組緩解率92.59%，高于對照組的70.37%（字2=4.418，P=0.036）;治療后，觀察組MMP-2、MMP-14、ⅣC、PCⅢ、LN、MIP-3α、EGFR均低于對照組（P<0.05）;兩組骨髓抑制、皮炎、口腔黏膜反應(yīng)、消化道反應(yīng)、肝腎功能損傷發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：西妥昔單抗+DF方案化療治療中晚期鼻咽癌，可提高腫瘤緩解率，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，具有一定安全性。

【關(guān)鍵詞】 西妥昔單抗; DF方案化療; 中晚期鼻咽癌

Clinical Study of Cetuximab+DF Regimen Chemotherapy for Advanced Nasopharyngeal Carcinoma/XU Qiuping.//Medical Innovation of China，2019，16（27）：0-017

【Abstract】 Objective：To study the clinical effect of Cetuximab+DF regimen chemotherapy in treatment of advanced nasopharyngeal carcinoma.Method：A total of 54 patients with advanced nasopharyngeal carcinoma admitted to our hospital from April 2017 to January 2019 were selected.Simple randomization was used to divide them into observation group and control group，27 cases in each group.The control group received intensity modulated radiotherapy and DF regimen chemotherapy，while observation group received Cetuximab on the basis of control group.The remission rate，serum related indicators（MMP-2，MMP-14，ⅣC，PCⅢ，LN，MIP-3α，

EGFR）and toxicity between two groups were compared.Result：The remission rate of observation group was 92.59%，which was higher than 70.37% of control group（字2=4.418，P=0.036）.After treatment，the levels of MMP-2，MMP-14，ⅣC，PCⅢ，LN，MIP-3α and EGFR in observation group were lower than those of control group（P<0.05）.The incidence of bone marrow depression，dermatitis，oral mucosal reaction，digestive tract reaction and liver and kidney function damage between two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Cetuximab+DF regimen chemotherapy for advanced nasopharyngeal carcinoma can increase the tumor remission rate and inhibit tumor metastasis，has certain security.

【Key words】 Cetuximab; DF regimen chemotherapy; Advanced nasopharyngeal carcinoma

First-authors address：Fengcheng Peoples Hospital，F(xiàn)engcheng 331100，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.27.004

鼻咽癌是一種易發(fā)生局部浸潤的頭頸部惡性腫瘤，近年來隨著診斷技術(shù)提升，檢出率呈遞增趨勢[1]。放化療是治療鼻咽癌重要策略，早期患者實施放化療即可獲得滿意效果，但中晚期患者易發(fā)生局部復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，需采用綜合性治療手段[2]。根據(jù)以往研究，約80%中晚期鼻咽癌患者表皮生長因子受體（EGFR）異常活化或過表達，并與腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移、放化療抵抗、不良預(yù)后等息息相關(guān)[3]。西妥昔單抗系EGFR單克隆抗體，可抑制細胞分化、生長所依賴的EGFR信號傳導(dǎo)通路，促進腫瘤細胞凋亡[4]。本研究選取54例中晚期鼻咽癌患者，從腫瘤緩解率、安全性等多角度，探討西妥昔單抗+DF方案化療（順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶）的應(yīng)用價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年4月-2019年1月本院收治的54例中晚期鼻咽癌患者。（1）納入標準：均經(jīng)臨床病理檢查證實;初診患者;Karnofsky功能狀態(tài)（KPS）評分≥70分;臨床分期Ⅲ期或Ⅳ期者;無嚴重肝腎功能不全。（2）排除標準：有嚴重骨髓功能疾病者;有放化療禁忌證者;存在其他部位原發(fā)性惡性腫瘤者;合并急性感染類疾病者;有出血傾向者。簡單隨機化分為觀察組和對照組，各27例?；颊呒凹覍倬栽负炇鹬橥鈺冶狙芯恳呀?jīng)院倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 對照組 予以調(diào)強放療與DF方案化療。

（1）調(diào)強放療：取仰臥位，行CT掃描，掃描范圍從額竇至鎖骨下區(qū)，層厚3～5 mm，傳輸圖像至計算機實施三維重建，勾畫靶區(qū)與侵及組織器官，包括由調(diào)強治療計劃系統(tǒng)生成計劃靶體積（PTV）、頸部淋巴結(jié)體積（GTVnd）、鼻咽部腫瘤體積（GTVnx）、臨床靶體積2（CTV2，無轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的頸部淋巴引流區(qū)）、臨床靶體積1（CTV1，咽后淋巴區(qū)域、咽旁間隙、顱底、斜坡、上頜竇后1/3、鼻腔及有轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的淋巴結(jié)區(qū)域）。照射劑量GTVnd?69.96 Gy/33次，GTVnx 73.96 Gy/33次，CTV2?50～54 Gy/28～33次，CTV1 66 Gy/33次，照射前確定放療劑量≤危及器官最大耐受劑量，1次/d，每周治療5 d，共33次。（2）DF方案化療：放療第1天同步實施。順鉑（生產(chǎn)廠家：云南植物藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H53021677）30 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天;5-氟尿嘧啶（生產(chǎn)廠家：海南卓泰制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20051627）500 mg/m2，靜脈滴注，第1～5天，21 d為1個周期，共治療2個周期。

1.2.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗（生產(chǎn)廠家：Merck KGaA，批準文號：注冊證號20171039），在放化療前1周開始給藥，首次400 mg/m2，滴注時間>120 min，放化療期間給藥劑量為250 mg/m2，滴注時間60 min左右，每周1次，共7次。

1.2.3 對癥治療 兩組治療期間，根據(jù)患者實際情況，給予營養(yǎng)支持、促紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子、促血小板生成素、抗過敏等對癥治療。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組療效：分為完全緩解（病灶消失、維持4周以上）、部分緩解（病灶減少≥50%、維持4周以上）、穩(wěn)定（病灶減少<50%或增大<25%、無新發(fā)病灶、維持4周以上）、進展（病灶增大≥25%），緩解率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

（2）比較兩組血清基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）、血清基質(zhì)金屬蛋白酶14（MMP-14）、Ⅳ型膠原（ⅣC）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、層粘連蛋白（LN）、巨噬細胞炎性蛋白3α（MIP-3α）、EGFR水平，均采集肘部靜脈血1.5 mL，通過酶聯(lián)免疫吸附法測定。主要試劑：MMP-2試劑盒（北京百奧萊博科技有限公司），MMP-14試劑盒（上海研生生化），ⅣC試劑盒（上海雅吉生物科技有限公司），PCⅢ試劑盒（上海臻科生物科技），LN試劑盒（上海鈺博生物科技有限公司），MIP-3α試劑盒（上海潤裕生物技術(shù)），EGFR試劑盒（上海仁捷生物科技有限公司）。

（3）比較兩組毒副反應(yīng)，參照美國國立癌癥研究所毒副反應(yīng)標準（NCICTC3.0），包括骨髓抑制、皮炎、口腔黏膜反應(yīng)、消化道反應(yīng)、肝腎功能損傷[5]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 觀察組女11例，男16例;年齡28～67歲，平均（42.29±7.09）歲;臨床分期：Ⅲ期21例，Ⅳ期6例。對照組女8例，男19例;年齡27～68歲，平均（42.35±7.59）歲;臨床分期：Ⅲ期18例，Ⅳ期9例。兩組性別、年齡、臨床分期等資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效比較 觀察組緩解率92.59%，高于對照組的70.37%（字2=4.418，P=0.036），見表1。

2.3 兩組MMP-2、MMP-14、ⅣC、PCⅢ、LN水平比較 治療前，兩組MMP-2、MMP-14、ⅣC、PCⅢ、LN水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組MMP-2、MMP-14、ⅣC、PCⅢ、LN均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組MIP-3α、EGFR比較 治療前，兩組MIP-3α、EGFR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組MIP-3α、EGFR均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組毒副反應(yīng)比較 兩組骨髓抑制、皮炎、口腔黏膜反應(yīng)、消化道反應(yīng)、肝腎功能損傷發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.114、0.429、0.912、0.300、0.587，P=0.736、0.513、0.340、0.584、0.444），見表4。

3 討論

調(diào)強適形放療治療鼻咽癌因具有劑量學(xué)優(yōu)勢及對周圍正常器官保護作用，已成為首選放療技術(shù)，與常規(guī)放療技術(shù)相比，2～3年局部控制率提高，但60%～70%患者初診時即處于Ⅲ、Ⅳ期，單一依賴調(diào)強適形放療5年總生存率仍徘徊在60%左右，局部復(fù)發(fā)與遠處轉(zhuǎn)移是治療失敗主要原因[6]。由于鼻咽癌對化療亦較為敏感，故在放療基礎(chǔ)上給予化療是處理局部晚期患者可行途徑。

DF化療可通過順鉑結(jié)合癌細胞細胞核內(nèi)DNA堿基造成DNA損傷，抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)錄與復(fù)制，通過5-氟尿嘧啶可阻斷胸苷酸合成，干擾DNA的合成，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[7-8]。劉曾等[9]指出，在調(diào)強適形放療基礎(chǔ)上予以化療，可提高局部控制率、無瘤生存率，但遠處轉(zhuǎn)移仍是治療失敗重要原因。研究指出，鼻咽癌腫瘤細胞復(fù)制、轉(zhuǎn)移依賴于EGFR，因此針對EGFR靶向性治療可能有助于擴大患者受益[10-11]。西妥昔單抗可通過抑制EGFR受體結(jié)合的酪氨酸激酶，阻斷細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑，從而抑制腫瘤細胞增殖，促進其凋亡[12-13]。楊志勇等[14]報道顯示，在順鉑化療聯(lián)合調(diào)強放療基礎(chǔ)上，加用西妥昔單抗可將緩解率從52.2%提高至86.4%。本研究結(jié)果顯示，觀察組緩解率（92.59%）高于對照組（70.37%）（P<0.05），總體趨勢與以上研究相符，佐證了西妥昔單抗+化療治療中晚期鼻咽癌可提高療效，但詳細數(shù)據(jù)存在差異，可能與入組病例及化療方案不同有關(guān)。此外文獻[15-16]指出，MIP-3α、EGFR與鼻咽癌臨床分期相關(guān)，治療后完全緩解、部分緩解患者MIP-3α、EGFR水平均降低明顯，可見MIP-3α、EGFR可評估患者病情與療效。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后MIP-3α、EGFR均低于對照組（P<0.05），再次表明西妥昔單抗+DF方案化療可增強療效。

根據(jù)以往資料，腫瘤細胞轉(zhuǎn)移涉及多個病理過程[17]。其中MMP-2、MMP-14均為MMP家族成員，前者主要降解PCⅢ、ⅣC、彈力蛋白、明膠等，可促使血管重塑新生血管，形成腫瘤侵襲組織，MMP-14主要通過參與上皮間質(zhì)化過程降低細胞間相互作用，增加細胞移動能力[18-19]。崔彥儒等[20]研究指出，與健康體檢者相比，鼻咽癌患者血清ⅣC、PCⅢ、LN明顯較高，且均是鼻咽癌侵襲轉(zhuǎn)移獨立危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后MMP-2、MMP-14、ⅣC、PCⅢ、LN均低于對照組（P<0.05），表明西妥昔單抗+DF方案化療可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，有利于減少遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。且兩組各毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），提示該聯(lián)合方案具有一定安全性。

綜上所述，西妥昔單抗+DF方案化療治療中晚期鼻咽癌，可提高腫瘤緩解率，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，具有一定安全性。

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（收稿日期：2019-07-30） （本文編輯：董悅）