經(jīng)鼻氣道持續(xù)正壓通氣對(duì)OSAHS 伴夜尿增多患者腎損傷的影響

鄭艷文 欽光躍 張穎 陸曉玲

1杭州師范大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬蕭山第一醫(yī)院呼吸科（杭州311200）；2浙江醫(yī)院呼吸科（杭州310013）

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是夜尿增多的危險(xiǎn)因素之一［1］，國外研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者夜尿增多發(fā)生率約41.1%以上［2］，發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與年齡、性別、間歇性缺氧等因素相關(guān)［3］，目前研究不多且有爭(zhēng)議，我們前期研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者夜尿增多可能與患者夜間間歇性缺氧引起體液因子異常分泌及腎功能損傷有關(guān)［4］，經(jīng)氣道持續(xù)正壓通氣（CPAP）治療后，可明顯改善患者夜尿癥狀［5］，但治療機(jī)制尚不明確［6］，國內(nèi)外研究較少。目前研究雖顯示CPAP對(duì)OSAHS患者腎功能有改善作用，但反應(yīng)指標(biāo)敏感性尚缺乏研究。本實(shí)驗(yàn)擬給予OSAHS 伴夜尿患者n-CPAP 治療，治療前后聯(lián)合測(cè)定尿α1微球蛋白（α1-MG）、尿微量白蛋白（Alb）、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、血清β2 微球蛋白（β2-MG）、血肌酐（Scr）、尿IgG腎損傷敏感指標(biāo)，判斷n-CPAP 對(duì)患者腎功能損傷影響，進(jìn)一步探討CPAP對(duì)OSAHS伴夜尿增多的治療機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 所有對(duì)象均來自蕭山第一人民醫(yī)院2016年3月-2018年4月門診或住院的患者，經(jīng)多導(dǎo)睡眠圖（PSG）監(jiān)測(cè)及記錄24 h 尿量，確診為中重度OSAHS 并有夜尿增多患者35 例，其中男25 例，女10 例，年齡39～80 歲，平均（55.11±13.48）歲，體質(zhì)指數(shù)（BMI）（27.78±3.04）kg∕m2。排除心血管疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、未控制的糖尿病、惡性腫瘤、前列腺疾病等可能干擾腎功能測(cè)定疾病。所有入組對(duì)象均經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，并簽訂知情同意書。

1.2 OSAHS 與夜間多尿的診斷 入組患者均經(jīng)PSG（Embla N7000 美國安波瀾公司）監(jiān)測(cè)，符合OSAHS 定義（7 h 睡眠中呼吸暫停∕低通氣反復(fù)發(fā)作30 次以上或AHI≥5 次∕h，并且AHI ＞15～30 次∕h 為中度，AHI ＞30次∕h為重度）［7］，且以阻塞性呼吸暫停為主的患者為OSAHS 患者；夜間多尿的診斷根據(jù)國際尿控協(xié)會(huì)采用的標(biāo)準(zhǔn)化泌尿?qū)W術(shù)語，夜間多尿可以同時(shí)表現(xiàn)為夜尿次數(shù)、夜尿量的增多，夜尿量增多：夜尿量超過白天尿量或者夜尿超過750 mL；入睡后夜尿次數(shù)不低于3次為夜尿次數(shù)增多。

1.3 研究方法 對(duì)入組患者進(jìn)行澳大利亞ResMed Auto 睡眠呼吸正壓通氣呼吸機(jī)n-CPAP 治療1 周，每天7 h，壓力水平自動(dòng)范圍為6～14 cmH2O，治療期間飲食和運(yùn)動(dòng)量與治療前相同。治療前1 天收集21：00 到次日晨7：00 的全部尿液，精確測(cè)量尿量及記錄夜尿次數(shù)，次晨7：00 臥位空腹抽取靜脈血15 mL，抽血后試管內(nèi)加入EDTA 抗凝，至于-20 ℃冰箱中保存；排空夜間潴留尿液后，采集第1次晨尿檢測(cè)Alb、IgG、α1-MG。治療后精確測(cè)量夜間尿量及記錄夜尿次數(shù)及復(fù)測(cè)以上各指標(biāo)。尿Alb、Scr、尿IgG、尿α1-MG：采用免疫比濁法測(cè)定。血β2-MG：采用化學(xué)發(fā)光酶免疫分析法測(cè)定，尿NAG 采用MPT-NAG 法測(cè)定。試劑盒由北京科美東雅生物技術(shù)有限公司提供，所有標(biāo)本均嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，所有數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后同一指標(biāo)的比較采用t檢驗(yàn)，以及有關(guān)資料的直線相關(guān)分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 OSAHS 伴夜尿組患者經(jīng)n-CPAP 治療前后一般情況及臨床癥狀的比較 經(jīng)n-CPAP 治療后患者體質(zhì)量無明顯變化，夜尿量及夜尿次數(shù)均有明顯下降，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表1。

表1 OSAHS 伴夜尿患者經(jīng)n-CPAP 治療前后一般情況比較Tab.1 Comparison of general conditions between OSAHS and nocturia patients before and after n-CPAP treatment±s

表1 OSAHS 伴夜尿患者經(jīng)n-CPAP 治療前后一般情況比較Tab.1 Comparison of general conditions between OSAHS and nocturia patients before and after n-CPAP treatment±s

組別治療前治療后t 值P 值例數(shù)35 35體質(zhì)量指數(shù)（kg∕m2）27.78±3.04 27.78±3.04夜尿量（mL∕夜）1 044.58±290.89 675.32±226.45 5.14＜0.01夜尿次數(shù)（次∕夜）4.26±1.28 2.37±1.07 5.86＜0.01

2.2 OSAHS 伴夜尿組患者經(jīng)n-CPAP 治療前后腎功能的比較 經(jīng)n-CPAP 治療后患者的尿Alb、尿NAG、尿IgG 及Scr 水平均有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），尿α1-MG、血β2-MG 無明顯變化。見表2。

表2 OSAHS 伴夜尿患者經(jīng)n-CPAP 治療前后腎功能的比較Tab.2 Comparison of renal function between OSAHS and nocturia before and after n-CPAP treatment±s

表2 OSAHS 伴夜尿患者經(jīng)n-CPAP 治療前后腎功能的比較Tab.2 Comparison of renal function between OSAHS and nocturia before and after n-CPAP treatment±s

組別治療前治療后t 值P 值例數(shù)35 35 Scr（mmol∕L）73.77±13.52 68.96±11.18 3.23 0.005尿NAG（U∕mmol）3.02±2.38 2.04±0.92 2.36 0.039血β2-MG（mg∕L）2.33±0.42 2.35±0.44-0.21 0.777尿IgG（mg∕L）8.01±7.62 5.38±4.77 2.98 0.008尿Alb（mg∕L）31.35±54.44 18.51±32.59 2.45 0.025尿α1-MG（mg∕L）15.40±9.27 12.20±6.69 1.87 0.079

2.3 OSAHS 伴夜尿組患者經(jīng)n-CPAP 治療后臨床癥狀改善與各腎功能指標(biāo)變化的相關(guān)性分析患者夜尿量和夜尿次數(shù)的改善均與尿Alb、尿NAG呈正相關(guān)；與其它指標(biāo)相關(guān)性不明顯。見表3、4。

3 討論

OSAHS 是由間歇低氧導(dǎo)致的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，可以致使機(jī)體發(fā)生損傷，CPAP 治療主要機(jī)制是給氣道正壓使塌陷的氣道撐開，形成一種氣態(tài)支架，從而保持呼吸道的通暢，改善呼吸中樞對(duì)氧敏感性、改善患者睡眠結(jié)構(gòu)及低氧血癥。OSAHS 患者由于間歇性缺氧、氧化應(yīng)激、體液因子變化等因素導(dǎo)致腎功能損傷［8］，可出現(xiàn)蛋白尿、血Cys-C 升高、腎小球高濾過狀態(tài)等腎臟早期損傷表現(xiàn)［9-10］，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明OSAHS 動(dòng)物模型可致腎功能明顯損失［11］；但具體機(jī)制尚不明確［12］。

表3 患者經(jīng)n-CPAP 治療后夜尿量與腎功能指標(biāo)變化的相關(guān)性分析Tab.3 Correlation analysis of nocturnal urine volume and changes of renal function indexes after n-CPAP treatment

有研究發(fā)現(xiàn)：OSAHS 與尿Alb 等腎損傷指標(biāo)明顯相關(guān)，特別是AHI ≥30 時(shí)相關(guān)性更明顯［13］，筆者之前研究也發(fā)現(xiàn)OSAHS 患者中尿α1-MG、Alb、血Cys-C、血β2-MG、Scr、尿NAG 均較對(duì)照組升高［14］。尿NAG、尿α1-MG、Alb、血β2-MG、Scr、尿IgG 均是腎功能損傷的敏感指標(biāo)［15-18］。OSAHS 患者交感神經(jīng)張力增高、血液黏滯度增高致腎臟微小血栓及縮血管物質(zhì)分泌增多等而引起腎臟缺血，機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生大量自由基，破壞腎小管上皮細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，腎小球基底膜結(jié)構(gòu)發(fā)生可逆性改變，使腎臟濾過功能改變［19］，尿NAG、尿微量蛋白、血肌酐等水平變化［20］；聯(lián)合檢測(cè)可以提高腎功能早期損傷的檢出率，同時(shí)減少假陽性率，有助于探討OSAHS 伴夜尿增多患者發(fā)病機(jī)制中腎功能損傷的作用。

目前認(rèn)為CPAP 是OSAHS 的最佳治療手段，可以明顯降低患者的夜尿次數(shù)和夜尿量［4］，與本研究相符。國外研究發(fā)現(xiàn)CPAP 治療改善患者夜間缺氧，減輕OSAHS 患者腎臟高濾過狀態(tài)［21］，進(jìn)一步緩解腎功能損失，筆者之前研究也證實(shí)CPAP可改善OSAHS 伴夜尿增多患者尿滲透壓、血胱抑素C 水平［22］。本研究發(fā)現(xiàn)：經(jīng)過短期n-CPAP 治療，OSAHS 患者腎功能受損的主要臨床癥狀（夜尿量和夜尿次數(shù)）有明顯緩解，同時(shí)血Scr、尿Alb、尿IgG、尿NAG 較治療前有明顯降低。說明n-CPAP是OSAHS 有效的治療手段，可以有效緩解OSAHS導(dǎo)致的腎損傷，進(jìn)一步逆證了OSAHS患者存在早期腎功能的損傷。本研究還發(fā)現(xiàn)：n-CPAP對(duì)夜尿量和夜尿次數(shù)的改善與對(duì)尿Alb、尿NAG 的改善呈正相關(guān)，表明夜尿的改善可能與尿Alb、尿NAG水平降低有關(guān)，同時(shí)進(jìn)一步證明患者腎損傷可能是夜尿增多的原因。但未能發(fā)現(xiàn)n-CPAP 對(duì)尿α1-MG、血β2-MG有影響，可能由于各指標(biāo)的變化周期存在差異。

本研究發(fā)現(xiàn)n-CPAP 對(duì)腎損傷臨床表現(xiàn)及多種腎功能指標(biāo)都有明顯改善，證實(shí)n-CPAP 是OSAHS 有效的治療手段，逆證了OSAHS 是導(dǎo)致腎功能損傷的原因，同時(shí)證明血Scr、尿Alb、尿IgG、尿NAG 在療效評(píng)估中較尿α1-MG、血β2-MG 更敏感。但本實(shí)驗(yàn)樣本未能達(dá)到大樣本數(shù)；各指標(biāo)的半衰期和相互影響因素未考慮到本實(shí)驗(yàn)，間歇性缺氧所致的對(duì)腎功能所造成的影響機(jī)制還需要進(jìn)一步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。