WHOⅢ級腦膜瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素

李東明 孫紅衛(wèi)

鄭州大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科（鄭州450052）

世界衛(wèi)生組織將腦膜瘤分為三類：良性腦膜瘤（WHOⅠ級）、非典型腦膜瘤（WHOⅡ級）及WHOⅢ級腦膜瘤。其中大多數(shù)腦膜瘤為WHOⅠ級腦膜瘤，WHOⅢ級腦膜瘤罕見，約占全部腦膜瘤的1%～3%［1-2］。WHOⅢ級腦膜瘤臨床中較為少見，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，但國內(nèi)外文獻中對于影響腫瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)因素未給出明確結(jié)論。本研究回顧性分析了我科2011年9月至2017年10月收治的45 例WHOⅢ級腦膜瘤患者的臨床及隨訪資料，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集從2011年9月至2017年10月我院診斷為WHOⅢ級的腦膜瘤患者45 例，男22例，女23 例，年齡8～84 歲，中位值48（P25：39.5，P75：64）歲。主要臨床表現(xiàn)：頭痛21 例，頭暈6 例，肢體活動障礙8 例，視力下降1 例，癲癇3 例，其他6例。瘤周水腫38例，腫瘤最大直徑為30～95 mm，中位值59（P25：41.5，P75：69）mm。Ki-67 指數(shù)5%～80%，中位值30%（P25：25%，P75：60%）。術(shù)前KPS評分10～90 分，中位值80（P25：70，P75：90）分。21 例患者腫瘤侵犯周圍結(jié)構(gòu)（包括靜脈竇、顱骨、皮膚），13 例患者有非WHOⅢ級腦膜瘤切除手術(shù)史。腫瘤位于大腦半球凸面27 例，竇鐮旁8 例，蝶骨嵴2 例，橋小腦角區(qū)2 例，小腦3 例，側(cè)腦室三角區(qū)2 例，鞍結(jié)節(jié)1 例。45 例均行MRI 檢查，多表現(xiàn)為不規(guī)則團塊狀，其中囊變15 例，瘤周水腫38 例，瘤內(nèi)出血2 例，增強后均明顯強化，其中均勻強化8 例，不均勻強化35 例，環(huán)形強化2 例（圖1）。

圖1 典型影像學表現(xiàn)Fig.1 Typical imaging manifestations

1.2 治療方法 患者均行顯微外科手術(shù)治療，手術(shù)方式由腫瘤位置決定，鞍結(jié)節(jié)及蝶骨嵴部位采用翼點入路，其他幕上腫瘤依據(jù)病變位置采用相應(yīng)的瓣狀切口，橋小腦角部位采用乙狀竇后入路，小腦部位采用正中入路或旁正中入路。手術(shù)切除程度按Simpson 分級法，Ⅰ級切除16 例，Ⅱ級切除15 例，Ⅲ級切除2 例，Ⅳ級切除12 例，Ⅰ～Ⅲ級認為腫瘤全切，Ⅳ～Ⅴ級為部分切除。23 例患者術(shù)后行常規(guī)放療治療。

1.3 隨訪 通過門診、電話對患者進行隨訪，終點事件定義為復(fù)發(fā)與否，通過臨床和影像學檢查評判復(fù)發(fā)，隨訪時影像學檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤全切后患者原手術(shù)部位再次出現(xiàn)腫瘤生長或部分切除患者殘余病灶組織較之前增大定義為復(fù)發(fā)。無復(fù)發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）為手術(shù)次日至復(fù)發(fā)的時間，失訪或隨訪結(jié)束未有復(fù)發(fā)的作為結(jié)尾值。

1.4 統(tǒng)計學方法 運用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，采用Kaplan-Meier 生存分析來評估各項指標與復(fù)發(fā)的相關(guān)性，繪制相應(yīng)的生存曲線圖，對單因素分析有意義者采用COX 回歸分析來確定是否為惡性腦膜瘤復(fù)發(fā)的獨立危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果 隨訪時間為1～66 個月，中位時間9 個月（P25：4，P75：25）；無復(fù)發(fā)生存期為1～66 個月，中位時間為7 個月（P25：2.5，P75：19.5）；共23 例（51.1%）復(fù)發(fā)，1年復(fù)發(fā)率40.0%，2年復(fù)發(fā)率48.9%，3年復(fù)發(fā)率51.1%。

2.2 單因素分析結(jié)果 腫瘤位于非凸面、術(shù)后未行放療、腫瘤侵犯周圍結(jié)構(gòu)、腫瘤未大體全切的患者，術(shù)后復(fù)發(fā)率高（P＜0.05）。見表1、圖2～5。

2.3 多因素分析結(jié)果 多因素COX 回歸發(fā)現(xiàn)腫瘤部位（P= 0.011）及手術(shù)切除程度（P= 0.002）具有統(tǒng)計學意義。見表2。

3 討論

WHOⅢ級腦膜瘤比WHOⅠ級和WHOⅡ級腫瘤具有更多的血供，多累及附近正常的組織結(jié)構(gòu)，大大增加了手術(shù)切除難度及手術(shù)風險，術(shù)后復(fù)發(fā)率高［3-4］。由于WHOⅢ級腦膜瘤臨床中較為罕見，國內(nèi)外對于影響WHOⅢ級腦膜瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)因素有較大爭議。

3.1 性別、年齡、既往非惡性腦膜瘤手術(shù)史與復(fù)發(fā) 對于性別是否會影響WHOⅢ級腦膜瘤的復(fù)發(fā)的相關(guān)研究較少，本次研究對性別的單因素分析結(jié)果無統(tǒng)計學意義，這與CHAMPEAUX 等［5］研究結(jié)果一致。DURAND 等［6］研究表明年齡是判斷惡性腦膜瘤復(fù)發(fā)的獨立危險因素，年齡越大復(fù)發(fā)的風險越高。本次研究的單因素分析結(jié)果表明年齡與腫瘤復(fù)發(fā)無相關(guān)性。本研究共有13 例患者有非WHOⅢ級腦膜瘤手術(shù)史，單因素分析無統(tǒng)計學意義，這與CHAMPEAUX 等研究結(jié)果相一致［5］。

表1 臨床因素與復(fù)發(fā)的Kaplan-Meier 生存分析Tab.1 Kaplan-Meier survival analysis of clinical factors and recurrence

圖3 放療對腫瘤復(fù)發(fā)的影響Fig.3 Effect of radiotherapy on tumor recurrence

圖4 侵犯對腫瘤復(fù)發(fā)的影響Fig.4 Effect of invasion on tumor recurrence

圖5 手術(shù)切除程度對腫瘤復(fù)發(fā)的影響Fig.5 Effect of extent of resection on tumor recurrence

3.2 部位與復(fù)發(fā) WHOⅢ級腦膜瘤的復(fù)發(fā)與位置是否有關(guān)，ZHU 等［7］認為腫瘤部位是影響預(yù)后的獨立危險因素，但DURAND 等［6］研究發(fā)現(xiàn)腫瘤位置與預(yù)后無關(guān)。本研究著重探討腫瘤位于凸面是否會對術(shù)后復(fù)發(fā)產(chǎn)生影響，結(jié)果顯示凸面組患者復(fù)發(fā)率小于非凸面組復(fù)發(fā)率（圖2）。單因素分析及多因素分析結(jié)果均顯示其結(jié)果具有統(tǒng)計學意義。本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤是否位于凸面是判斷WHOⅢ級腦膜瘤復(fù)發(fā)的獨立危險因素。

表2 腫瘤復(fù)發(fā)的多因素COX 回歸分析結(jié)果Tab.2 Multivariate COX regression analysis of tumor recurrence

3.3 術(shù)后放療和復(fù)發(fā) 術(shù)后放療是否會影響腫瘤的復(fù)發(fā)，目前尚無法明確證實，但術(shù)后放療仍被視為術(shù)后的標準治療措施。周良輔［8］認為惡性腦膜瘤和非典型腦膜瘤術(shù)后的輔助放療，可延緩復(fù)發(fā)。有學者發(fā)現(xiàn)放療是判斷惡性腦膜瘤預(yù)后的獨立影響因素，但有部分學者發(fā)現(xiàn)惡性腦膜瘤患者在控制其他相關(guān)因素后未發(fā)現(xiàn)輔助放療的治療作用［6，9-10］。本研究單因素分析結(jié)果顯示放療后復(fù)發(fā)率低于未放療組復(fù)發(fā)率（圖3）。但多因素分析結(jié)果無統(tǒng)計學意義。因此，術(shù)后放療可能會影響腫瘤的復(fù)發(fā)，但是不能作為預(yù)測其復(fù)發(fā)的獨立因素。

3.4 侵犯與復(fù)發(fā) WHOⅢ級腦膜瘤由于其生長特點，與腦組織邊界不清，且常侵犯周圍其他組織，腫瘤最常見的侵犯部位有硬膜、顱骨、靜脈竇及皮下組織等，甚至發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移及蛛網(wǎng)膜下腔播散等。本研究中共有21 例侵犯周圍其他組織及結(jié)構(gòu)，其復(fù)發(fā)率高于未侵犯組復(fù)發(fā)率（圖4）。單因素分析有統(tǒng)計學意義，但多因素COX 分析并無統(tǒng)計學意義。因此，本研究認為腫瘤是否侵犯周圍其他組織及結(jié)構(gòu)可能影響其復(fù)發(fā)，但不是預(yù)測WHOⅢ級腦膜瘤患者復(fù)發(fā)的獨立因素。

3.5 手術(shù)切除程度與復(fù)發(fā) 無論是良性腦膜瘤還是惡性腦膜瘤，外科手術(shù)是首選治療方法，通常第一次手術(shù)被認為是最重要的一次手術(shù)治療，能做到全切除時盡量做根治性切除手術(shù)，以減少復(fù)發(fā)［11-13］。有研究［14］發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除程度與惡性腦膜瘤的預(yù)后密切相關(guān)，全切除腫瘤能有效減少腫瘤的復(fù)發(fā)率。但手術(shù)全切腫瘤的患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風險明顯增加。本研究中手術(shù)全切組復(fù)發(fā)率遠低于非全切組復(fù)發(fā)率（圖5）。單因素分析及多因素COX 回歸分析結(jié)果均有統(tǒng)計學意義。因此，手術(shù)切除程度是預(yù)測WHOⅢ級腦膜瘤復(fù)發(fā)的獨立因素。

3.6 腫瘤大小、瘤周水腫、術(shù)前KPS評分及Ki-67指數(shù)與復(fù)發(fā) 對于WHOⅠ～Ⅱ級腦膜瘤，有研究［15-16］發(fā)現(xiàn)腫瘤大小與復(fù)發(fā)相關(guān)。但是WHOⅢ級腦膜瘤腫瘤大小與復(fù)發(fā)是否相關(guān)，各學者觀點不一。本研究中單因素分析結(jié)果顯示腫瘤大小與復(fù)發(fā)無相關(guān)性。瘤周水腫可能與腫瘤體積、部位、組織類型、血供類型、靜脈回流和與周圍組織分界面破壞有關(guān)，也有研究［8］認為水腫可能是血腦屏障破壞或腫瘤自身分泌有關(guān)。對于瘤周水腫是否會影響腫瘤復(fù)發(fā)，本研究單因素分析無統(tǒng)計學意義。國內(nèi)外有研究［17-19］表明Ki-67 指數(shù)與術(shù)前KPS 評分可作為預(yù)測惡性腦膜瘤預(yù)后的因素，Ki-67 指數(shù)越高或術(shù)前KPS 評分越低，復(fù)發(fā)的可能性越高。但國內(nèi)外有部分學者［3，20］發(fā)現(xiàn)Ki-67 指數(shù)及術(shù)前KPS 評分與腫瘤復(fù)發(fā)無關(guān)。本研究中單因素分析表明術(shù)前KPS 評分及Ki-67 指數(shù)與腫瘤復(fù)發(fā)均無相關(guān)性。綜上所述，對于WHOⅢ級腦膜瘤，手術(shù)切除程度及腫瘤是否位于凸面可作為預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)的獨立危險因素，是否累及其他組織結(jié)構(gòu)以及術(shù)后是否行放療可能影響患者復(fù)發(fā)，但是不能作為預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)的獨立危險因素。手術(shù)中盡可能全切腫瘤是首選治療方式，術(shù)后輔助放療是必不可少的治療方法。本研究缺少藥物治療的相關(guān)研究，今后將繼續(xù)進一步的臨床研究來確定藥物治療的有效性以及其對術(shù)后復(fù)發(fā)的影響。