多種血清腫瘤標志物聯(lián)合檢測在肺癌診斷中的應用研究

杜漢芳,許海軍,林 麗

(十堰市太和醫(yī)院：1.檢驗科；2.心內(nèi)科Ⅱ病區(qū)，湖北十堰 442000)

肺癌是臨床常見惡性腫瘤之一，且具有較高的發(fā)病率和病死率[1]。另外，近年來，肺癌發(fā)病率逐年升高，給患者家庭帶來了極其沉重的負擔[2]。目前，臨床常用的肺癌診斷方法是依靠影像學和病理學檢查，但由于肺癌具有起病隱匿的特點，發(fā)病早、中期并無明顯特異性癥狀，所以，患者在確診時往往已到了晚期，甚至已發(fā)生轉(zhuǎn)移，大大降低了療效及患者的生活質(zhì)量[3-4]。因此，肺癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療顯得尤為重要。本研究通過檢測肺癌患者、良性肺部疾病患者與健康體檢者血清癌胚抗原(CEA)、細胞角蛋白-19片斷抗原(CYFRA21-1)、鱗狀上皮細胞癌抗原(SCC-Ag)、胃泌素釋放肽前體(Pro-GRP)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平，進而尋找一組能對肺癌早期診斷及療效作出準確判斷的分子學指標，從而為臨床診斷早期肺癌提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年12月至2017年10月本院肺科、腫瘤科收治的肺癌患者120例(肺癌組)、肺部良性病變患者40例(良性肺疾病組)和來本院體檢中心體檢健康者40例(健康對照組)作為研究對象。納入標準：(1)在本院經(jīng)影像學和病理學檢測確診為肺癌、肺炎、炎性假瘤、肺結(jié)核及肺部血管瘤且無心臟、肝臟、腎臟等功能障礙患者；(2)健康對照組研究對象是在本院體檢中心體檢且結(jié)果正常無任何部位腫瘤且家族成員無癌癥病史者。肺癌組患者中男69例，女51例；平均(52.3±11.8)歲；鱗癌57例，腺癌39例，小細胞癌24例。良性肺疾病組患者中男23例，女17例；平均(55.1±8.9)歲； 肺炎11例，炎性假瘤9例，肺結(jié)核14例，肺部血管瘤6例。健康對照組研究對象中男24例，女16例；平均(52.7±10.2)歲。3組研究對象性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)本院倫理委員會同意，患者及家屬自愿簽署知情同意書。

1.2儀器與試劑 儀器為電化學發(fā)光分析儀(羅氏儀器Cobas E601)，試劑為ANAG診斷試劑盒(美國R&De公司)。

1.3檢測方法 采集3組研究對象清晨空腹狀態(tài)下靜脈血5 mL，2 500 r/min離心常規(guī)分離，分離的血清于-20 ℃冰箱保存待測。CEA、CYFRA21-1、SCC-Ag、Pro-GRP和NSE采用電化學發(fā)光分析法檢測，操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。陽性判定界值：CEA>5.8 ng/mL,CYFRA21-1>3.3 ng/mL,SCC-Ag>1.5 ng/mL,Pro-GRP>78 ng/mL,NSE>16 ng/mL。檢測靈敏度=檢測指標陽性例數(shù)/本組研究對象總例數(shù)。

2 結(jié) 果

2.13組研究對象血清CEA、CYFRA21-1、SCC-Ag、Pro-GRP和NSE水平比較 肺癌組患者血清CEA、CYFRA21-1、SCC-Ag、Pro-GRP和NSE水平均顯著高于良性肺疾病組和健康對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。良性肺疾病組患者血清CEA、CYFRA21-1、SCC-Ag、Pro-GRP和NSE水平高于健康對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.23組患者血清CEA、CYFRA21-1、SCC-Ag、Pro-GRP和NSE檢測靈敏度比較 肺癌患者血清CEA、CYFRA21-1、SCC-Ag、Pro-GRP和NSE檢測靈敏度均顯著高于良性肺疾病組和健康對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。肺癌組患者5種指標聯(lián)合檢測的靈敏度顯著高于5種指標的單一檢測。見表2。

表1 3組研究對象血清CEA、CYFRA21-1、SCC-Ag、Pro-GRP和NSE水平比較

注：與肺癌組比較，*P<0.05；與健康對照組比較，#P>0.05

表2 3組患者血清CEA、CYFRA21-1、SCC-Ag、Pro-GRP和NSE檢測靈敏度比較[n(%)]

注：良性肺疾病組與肺癌組比較，#P<0.05；健康對照組與肺癌組比較,△P<0.05

3 討 論

肺癌因其發(fā)病率高和病死率增長快等特點已成為威脅人類健康，甚至生命安全的惡性腫瘤之一，近50年來，許多國家肺癌的發(fā)病率和病死率均在逐年升高，隨著我國工業(yè)化的發(fā)展，肺癌發(fā)病率在我國男性腫瘤中已高居首位。但由于其發(fā)病隱匿、早期發(fā)病無癥狀，因此，臨床確診時已到了晚期，錯過了手術及放、化療的最佳時期，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，且患者的5年生存率不到5.0%[5]。傳統(tǒng)的影像學檢查靈敏度較低，不足以滿足篩查的需求。近年來，血清腫瘤標志物檢測因其快速、方便、靈敏度高且結(jié)果穩(wěn)定等特點在肺癌的早期診斷和治療中受到了重視。有研究顯示，腫瘤標志物的聯(lián)合檢測有助于提高肺癌診斷的靈敏度和特異度[6-7]。本研究探討了CEA、CYFRA21-1、SCC-Ag、Pro-GRP和NSE單一檢測及聯(lián)合檢測在肺癌早期診斷和治療中的臨床應用價值。

CEA是一種大腸癌組織產(chǎn)生的單體糖蛋白，廣泛存在于多種腫瘤中，是消化系統(tǒng)癌、乳腺癌及肺癌療效判定和預后估計的一個較好的腫瘤標志物。CEA是一種黏附分子，作用機制是在癌細胞與癌細胞或癌細胞與基質(zhì)膠原間發(fā)揮效應，進而在腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移中具有重要作用[8]。CEA的基因包括2個亞組，其中一個亞組包含CEA及非特異性抗原；另一個亞組包含妊娠特異性抗原，其基因的表達受胚胎細胞有關基因調(diào)控。在細胞基因調(diào)控障礙導致癌變時CEA的表達量增加[9]。本研究結(jié)果顯示，肺癌患者血清CEA水平顯著高于良性肺部疾病患者和健康對照組。

細胞角蛋白19的可溶性片斷CYFRA21-1，是一種酸性蛋白，相對分子質(zhì)量為30×103，廣泛分布于層狀或鱗狀上皮等正常組織表面，但在惡性的癌組織中CYFRA21-1表達量豐富。CYFRA21-1目前被認為是一種可用于檢測肺癌的腫瘤標記物，尤其在非小細胞肺癌的早期診治中具有重要意義。CYFRA21-1還與腫瘤的臨床分期有關，也可作為肺癌術后或放、化療后早期復發(fā)的指標[10]。當影像學檢測肺部有不清晰陰影，且血清CYFRA21-1水平高于正常值時患支氣管肺癌的可能性較高。血清CYFRA21-1水平高可能提示疾病處于進展期或預后不良。但CYFRA21-1陰性也不能排除患肺癌的可能。本研究結(jié)果顯示，檢測CYFRA21-1診斷肺癌的靈敏度為74.2%，良性肺疾病組陽性檢出率為12.5%，表明檢測血清CYFRA21-1是臨床診斷的重要輔助手段，而不能作為唯一指標[11-12]。

SCC-Ag是一種糖蛋白，是腫瘤相關抗原TA-4的一個亞型，存在于子宮、子宮頸、肺等鱗狀上皮細胞癌的細胞質(zhì)中，尤其是在非角化癌的細胞中，表達量更多。有研究表明，SCC-Ag是一種腫瘤標志物，患者病情越嚴重，血清SCC-Ag水平越高[13]。與本研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，肺癌組患者血清SCC-Ag水平遠高于良性肺疾病組和健康對照組。

Pro-GRP是胃泌素釋放肽的前體，是一種神經(jīng)肽類激素，其主要存在于腦、胃及嬰兒肺的神經(jīng)內(nèi)分泌組織中。GRP是一種胃腸道激素的促分泌素和調(diào)節(jié)肽。有研究表明，GRP是小細胞肺癌的重要標志物。而Pro-GRP是GRP的前體，血清Pro-GRP水平可間接代表GRP的水平。本研究通過采用電化學發(fā)光法檢測肺癌患者血清Pro-GRP水平及陽性檢出率，結(jié)果顯示，肺癌組患者血清Pro-GRP水平顯著高于良性肺疾病組和健康對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

NSE是一種神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞特有的酸性蛋白酶，高濃度存在于這些細胞及其所引發(fā)的腫瘤細胞中。NSE是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的標志物，可用于鑒別診斷疾病及評價療效[4，14]。本研究結(jié)果顯示，肺癌組患者體內(nèi)NSE高度表達，其血清水平及陽性檢出率均顯著高于良性肺疾病組和健康對照組。

4 結(jié) 論

肺癌患者血清CEA、CYFRA21-1、SCC-Ag、Pro-GRP和NSE水平均顯著高于良性肺疾病組及健康對照組。另一方面，5種標志物聯(lián)合檢測的靈敏度遠高于單一標志物檢測的靈敏度。CEA、CYFRA21-1、SCC-Ag、Pro-GRP和NSE 5種標志物的聯(lián)合檢測在早期肺癌的臨床診斷中具有重要意義。該聯(lián)合檢測方案值得在臨床檢測肺癌中推廣應用。