低劑量螺旋CT在早期肺癌篩查中的應(yīng)用進(jìn)展

石珍亮 沈一夢 張浩 天津市胸科醫(yī)院 （天津 300022）

內(nèi)容提要： 低劑量螺旋CT屬于二十世紀(jì)的新型肺癌篩查舉措，其優(yōu)勢較多，包括無創(chuàng)、輻射低、檢查快速等，大量的實(shí)踐表明采取低劑量螺旋CT落實(shí)肺癌早期篩查，能夠有效地減少高危人群死亡。但是，其也存在爭議問題，就是具有假陽性率高以及過度診斷等情況。鑒于此，本項(xiàng)研究對于低劑量螺旋CT在早期肺癌篩查中的應(yīng)用進(jìn)展情況展開嚴(yán)密的探究。

低劑量螺旋CT為有效的肺癌早期篩查影像學(xué)檢查技術(shù)，相較于其他的篩查技術(shù)手段而言，低劑量螺旋CT創(chuàng)傷更小，而且副作用較低等。其原理為建立在肺部組織與其他器官結(jié)構(gòu)不同的組織學(xué)特征基礎(chǔ)上，通過肺部含氣量多以及較低密度等特征，采取低劑量射線便可以獲得滿意圖像[1,2]。低劑量螺旋CT的平均有效劑量是1.5mSv，大概是100d自然輻射量，不會(huì)對人體構(gòu)成損傷，而且可以產(chǎn)生較高敏感性，更好的發(fā)現(xiàn)直徑。

1.低劑量螺旋CT篩查現(xiàn)狀

美國和歐洲其他的發(fā)達(dá)國家從2011年開始便實(shí)施低劑量螺旋CT技術(shù)展開肺癌篩查，同時(shí)提出肺癌篩查指南，把人群劃分成不同的組別，即高危組、中危組、低危組，建議高危人群每隔一年進(jìn)行一次此種篩查以及隨訪。當(dāng)前美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)肺癌篩查指南實(shí)施不斷的更新，明確的提出了吸煙史、危險(xiǎn)因素評估、肺部結(jié)節(jié)定義等方案。我國的篩查工作滯后于發(fā)達(dá)國家，近些年來逐漸的提升采取低劑量螺旋CT技術(shù)篩查的重視度，但依然具有部分問題需要整改[3]。例如，盡管國內(nèi)相應(yīng)研究如火如荼的進(jìn)行，但具備指導(dǎo)意見的方案是缺乏的，還沒有形成滿足中國國情的篩查方案，只是遵循著國外指南應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，而且各醫(yī)院的設(shè)備以及醫(yī)療水平參差不齊，影像科醫(yī)生同臨床醫(yī)生主觀判斷不一致的現(xiàn)象較多，各種因素的影響均能夠引發(fā)結(jié)果偏差現(xiàn)象。所以，在2015年時(shí)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射學(xué)分會(huì)心胸學(xué)會(huì)基于聯(lián)系起國外大型肺癌篩查項(xiàng)目相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，遵循國外先進(jìn)的肺癌篩查指南，制定并發(fā)表了“低劑量螺旋CT肺癌篩查專家共識”[4]，受省市級相關(guān)單位高度關(guān)注，獲得國家衛(wèi)生計(jì)生委專項(xiàng)、中美國際合作項(xiàng)目等方面大力支持。

2.低劑量螺旋CT在肺癌篩查中的發(fā)展

在第一階段初期，于丹麥以及日本等國家落實(shí)相關(guān)早期肺癌篩查調(diào)研工作。調(diào)研的結(jié)果表明，實(shí)施篩查高危人群期間，低劑量螺旋CT具備更好的敏感度以及特異性優(yōu)勢，可以將胸部X射線片不能顯現(xiàn)的微小結(jié)節(jié)發(fā)現(xiàn)，同時(shí)其減少了輻射劑量。后續(xù)隨訪顯示，低劑量螺旋CT所發(fā)現(xiàn)的胸部結(jié)節(jié)中，占據(jù)較大數(shù)量的是Ⅰ期，可以提供給早期診斷有價(jià)值的指導(dǎo)。但由于諸多因素的影響，并不能使得數(shù)據(jù)證明此模式篩查是否可以影響到肺癌生存率。

在第二階段，美國國家癌癥研究所進(jìn)行了一次大型的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，研究的對象是五萬以上的肺癌高危人群，時(shí)間段為2002年～2004年，常采取低劑量螺旋CT展開肺癌早期篩查。結(jié)果表明[5]，將此種方案應(yīng)用于高危人群中，能夠明顯地減少肺癌相關(guān)病死率為20%以上，而且降低了全死因病死率6%～7%。最終統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)顯示，將低劑量螺旋CT篩查應(yīng)用到高危人群中，能夠減少肺癌病死問題。在2015年時(shí)，把原指南中的考慮每年展開低劑量螺旋CT更改成建議每年實(shí)施低劑量螺旋CT。相較于前期臨床試驗(yàn)而言，第二階段研究落實(shí)隨機(jī)對照試驗(yàn)舉措，將樣本數(shù)量增加，增強(qiáng)檢驗(yàn)效能，防止時(shí)間-長度偏倚與過度診斷等影響到數(shù)據(jù)結(jié)果，使得數(shù)據(jù)可靠度明顯增強(qiáng)。

3.低劑量螺旋CT的問題剖析

首先，高危人群的選擇與定義?，F(xiàn)下全球所實(shí)施的多項(xiàng)臨床研究中，還沒有完全統(tǒng)一定義肺癌高危人群，劃分的依據(jù)就是年齡、吸煙情況。其中，美國癌癥協(xié)會(huì)提出的高危人群為年齡在55～80歲范圍內(nèi)，年吸煙量為30包及以上者。但2015年的美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南提出了，年齡是55～74歲范圍內(nèi)，吸煙量為每年在30包以上，或者年齡是50歲及以上，吸煙數(shù)量為每年20包及以上，至少具有一項(xiàng)其他肺癌危險(xiǎn)因素（慢性阻塞性的肺部疾病、家族史、接受過放射治療等）的人群就屬于高危人群[6]。在不斷增加肺腺癌發(fā)病比例情況下，篩查非吸煙和吸二手煙的女性也屬于焦點(diǎn)內(nèi)容，篩查期間需要重視關(guān)注吸二手煙患者，以及考慮到油煙、大氣污染等因素，怎樣科學(xué)的評估以及量化相關(guān)危險(xiǎn)因素需要進(jìn)一步的研究。

其次，具有較高的假陽性率情況。影像診斷聯(lián)系起臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，如果肺部結(jié)節(jié)越小，則會(huì)產(chǎn)生越小的肺癌幾率。所以，非常關(guān)鍵的就是定義陽性結(jié)節(jié)，如果定義過嚴(yán)，就會(huì)提升假陽性率。在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中結(jié)果顯示，陽性結(jié)節(jié)可以看作為直徑在4mm及以上的同時(shí)無特定良性鈣化的情況，但是之后的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，陽性結(jié)果中的假陽性結(jié)節(jié)平均是95.6%[7]，盡管展開嚴(yán)格隨訪，依然是存在假陽性患者進(jìn)行無需的侵入性檢查。

最后，過度診斷問題。過度診斷為細(xì)胞或組織具有很多細(xì)胞學(xué)以及病理學(xué)方面異型性變化情況，同時(shí)無產(chǎn)生進(jìn)行性癥狀或致死性變化。很多的早期診斷肺部腫瘤存在兩種結(jié)果，即腫瘤未進(jìn)行性發(fā)展和倒退性表現(xiàn)，和腫瘤進(jìn)展非常的緩慢以及于腫瘤癥狀之前死于其他疾病。過度診斷的結(jié)果能夠引發(fā)不必要的醫(yī)療服務(wù)，因此導(dǎo)致浪費(fèi)大量的醫(yī)療資源等。

4.未來發(fā)展前景

盡管通過篩查能夠良好的減少肺癌死亡問題，但是需要對于低劑量螺旋CT利弊充分考慮，不僅要將早期篩查敏感性提升作為主要的目標(biāo)，同時(shí)應(yīng)該減少假陽性率問題。在Pinsky等的研究顯示[8]，如果直徑6～8mm，以及預(yù)先所具有的結(jié)節(jié)增大定義成了陽性結(jié)節(jié)，相較于指南中所提出的陽性結(jié)節(jié)而言，其敏感性要明顯地低于隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果，但是假陽性率更低，肺CT篩查報(bào)告分級系統(tǒng)假陽性率跟隨機(jī)臨床試驗(yàn)的一半幾乎相同。后續(xù)研究結(jié)果顯示都是顯著降低假陽性率情況，輕微降低敏感性。所以，應(yīng)該在保障高敏感性、低假陽性率前提下，對陽性結(jié)節(jié)科學(xué)的定義，同時(shí)對于小結(jié)節(jié)隨訪流程進(jìn)行優(yōu)化，增強(qiáng)鑒別結(jié)節(jié)良惡性功能，防止漏診以及減少不必要手術(shù)等。

“液態(tài)活檢技術(shù)”是一種擁有較高潛力的先進(jìn)性檢測技術(shù)，經(jīng)收集血液或尿液，對標(biāo)本內(nèi)自由癌細(xì)胞、MSC以及DNA等收集以及檢測，盡早的發(fā)現(xiàn)腫瘤問題，得到相關(guān)腫瘤特征的同時(shí)進(jìn)行腫瘤監(jiān)測以了解疾病進(jìn)展，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。在2015年時(shí)，學(xué)者Sestini等研究實(shí)施低劑量螺旋CT篩查肺癌的3411例人群，把84例確診者劃分成高、中、低危組展開MSC測定，結(jié)果表明MSC能夠作此篩查輔助手段進(jìn)行腫瘤的監(jiān)測，以良好的減少篩查假陽性率。同時(shí)檢測體液中循環(huán)腫瘤細(xì)胞以及血漿游離腫瘤DNA，同樣能夠?qū)⒌蛣┝柯菪鼵T篩查精準(zhǔn)度良好的增強(qiáng)。

在2015年世界肺癌大會(huì)上，展示英國NHS研究肺癌血清標(biāo)志物第一階段的成果，即臨床上采取肺癌自身抗體血清標(biāo)志物實(shí)施篩查以后得到了91%的特異性，屬于最大的一項(xiàng)建立在血清標(biāo)志物肺癌篩查基礎(chǔ)上的研究項(xiàng)目。采取低劑量螺旋CT同miRNAs聯(lián)合早期篩查肺癌的的舉措，能夠明顯地降低假陽性率五倍之多。同時(shí)早期肺癌患者中，其血清內(nèi)的miR-1254、miR-574-5p以及miR15b、miR-27b組合標(biāo)志物敏感性、特異性都較高，能夠提供給肺癌篩查重要的依據(jù)等。

很多的輔助和非侵襲性檢測舉措，能夠?qū)⒌蛣┝柯菪鼵T篩查特異性、敏感性增強(qiáng)。最終目標(biāo)即為聯(lián)合實(shí)施相應(yīng)標(biāo)志物，構(gòu)建起科學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評估模型，減少高危人群篩查得到的假陽性率，實(shí)現(xiàn)診斷準(zhǔn)確性更好的增強(qiáng)。

5.結(jié)語

雖然低劑量螺旋CT的篩查過程具有一些爭議，但是依然是在早期篩查肺癌疾病中廣泛應(yīng)用的舉措。需要注意的問題就是，檢查期間應(yīng)該高度的重視好合理有效的規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，避免接觸到有害的物質(zhì)，構(gòu)建起滿足中國國情的肺癌篩查與早期診斷策略，不斷地調(diào)整以及完善篩查肺癌的模式，將肺癌治療現(xiàn)狀積極改善，達(dá)到減少肺癌死亡以及提高患者生存率的目標(biāo)。