影像組學(xué)的圖像分析及模型構(gòu)建

隋赫，莫展豪，孫旭，李雪佳，劉景鑫

1. 吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 放射科，吉林 長春 130000；2. 吉林大學(xué)第二醫(yī)院 放射線科，吉林 長春 130000

引言

影像組學(xué)是在最初為分子生物學(xué)學(xué)科創(chuàng)建的組學(xué)（Omics）基礎(chǔ)上產(chǎn)生的。組學(xué)是指從研究目標(biāo)整體中提取大量參數(shù)，假設(shè)這些參數(shù)和臨床數(shù)據(jù)的適當(dāng)組合可以表達(dá)顯著的組織學(xué)特性，將這些參數(shù)在先驗(yàn)統(tǒng)計(jì)方法的基礎(chǔ)上進(jìn)行數(shù)學(xué)處理，那么對每一個患者的治療診斷或預(yù)后就具有一定的個性化意義[1-2]。

影像組學(xué)可以通過提取形態(tài)學(xué)及功能學(xué)影像中的定量信息，反映組織的潛在病理及生理學(xué)特征，在病變組織及正常的人體組織中均可應(yīng)用[2]。影像組學(xué)的分析過程包括圖像采集和重建、圖像分割、特征值定義及提取、特征值分析和模型構(gòu)建等?；谂R床病理學(xué)信息及影像圖像所構(gòu)建的影像組學(xué)模型，可應(yīng)用于疾病檢測、腫瘤分型分期、評估疾病預(yù)后、評價(jià)療效等方向。影像組學(xué)特征可以通過多種數(shù)學(xué)軟件進(jìn)行特征值提取、計(jì)算，并選取最佳參數(shù)以保證輸出結(jié)果的穩(wěn)定可靠。

本文著重對CT、MR的成像特征，影像組學(xué)特征（形狀、一階、二階、高階特征）進(jìn)行了介紹，并簡要討論了影像組學(xué)參數(shù)的選擇方法，包括聚類分析、主成分分析、隨機(jī)森林、線性/邏輯回歸等。參數(shù)的再現(xiàn)性以及臨床價(jià)值應(yīng)首先通過內(nèi)部交叉驗(yàn)證進(jìn)行測試，然后在獨(dú)立的外部群體中進(jìn)行驗(yàn)證。圖像的采集、后處理以及圖像的分割方式等都會影響影像特征值的質(zhì)量及其與臨床數(shù)據(jù)的相關(guān)性，同時對模型的構(gòu)建也產(chǎn)生影響。

1 圖像采集及重建

常規(guī)臨床成像技術(shù)涉及圖像分辨率、造影劑應(yīng)用情況、超聲波頻率及增益、PET晶體材料與尺寸、CT的kVp和mAs、MRI序列類型、回波時間、重復(fù)時間、激發(fā)次數(shù)等諸多數(shù)據(jù)采集。在數(shù)據(jù)采集的過程中，即使是同一影像學(xué)檢查，也會因?yàn)樵O(shè)備的重建算法、影像中心的重建參數(shù)、掃描參數(shù)等各方面差異干擾圖像的噪聲和紋理特征，最終影響影像組學(xué)特征值的提取結(jié)果。因此，對于同一臨床問題所構(gòu)建的影像組學(xué)模型，需評價(jià)圖像采集及重建因素對預(yù)測結(jié)果穩(wěn)定性、可靠性的影響。

通過整合每種成像模式的特性及來自文獻(xiàn)和其他實(shí)驗(yàn)測量的信息，排除受采集及重建參數(shù)影響的特征，以克服影像組學(xué)在圖像采集及重建方面的某些局限?，F(xiàn)以CT及MRI的成像特征為例。

1.1 CT

在CT掃描過程中，減小掃描層厚會減少斷層內(nèi)的光子統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)（除非相應(yīng)地增加mAs或kVp），從而增加圖像噪聲。同時，重建矩陣大小會決定像素尺寸并由此確定平面中的空間采樣，這會對圖像的異質(zhì)性產(chǎn)生影響；當(dāng)其他參數(shù)保持不變時，像素尺寸減小會增加圖像噪聲，但空間分辨率會有所增加。當(dāng)采用螺旋CT采集時，螺距是影響圖像噪聲的變量，這就增加了不同設(shè)備廠商掃描儀之間的比較難度。在臨床中，金屬假體所引起的偽影也可能會影響圖像質(zhì)量，并有礙于定量分析[3]。此外，Houns field單位（HU）值也可能隨重建算法的變更或掃描儀校準(zhǔn)情況而發(fā)生變化[4]。

因此，為了詳細(xì)研究圖像采集設(shè)置和重建算法對影像學(xué)特征的影響，需采用更為復(fù)雜、貼近臨床實(shí)際的模型。一種是Credence Cartridge Radiomics體模，它包括多個不同紋理特征的墨盒，用于測試不同掃描儀之間、多中心之間的差異[5]，并測試在不同采集和重建條件下所得的數(shù)據(jù)特征的穩(wěn)定性[6]。另一種是模擬感興趣區(qū)的特制CT模型[7]，在不同位置嵌入具有不同大小和紋理特征的組織插入物，以模擬真實(shí)臨床條件下的測試方案。許多研究者通過進(jìn)行反復(fù)測量研究，或者比較用不同成像設(shè)置和處理算法獲得的結(jié)果，對臨床圖像的穩(wěn)定性特征進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)[8-9]。通過這些研究，我們發(fā)現(xiàn)仍需納入足夠大的樣本量來增加患者內(nèi)部的可重復(fù)性，并降低對CT圖像采集及重建方案的敏感程度[10]。

1.2 MRI

MR圖像中的信號強(qiáng)度源于內(nèi)在組織特性之間的復(fù)雜相互作用（弛豫時間等），且與MR設(shè)備磁體屬性、采集設(shè)置、圖像處理等相關(guān)參數(shù)有關(guān)。對于T1或T2加權(quán)序列，體素強(qiáng)度值也并非一成不變。即使在相同的位置使用相同的掃描儀掃描同一名患者，信號強(qiáng)度也可能因掃描時段的不同而變化。但組織間的對比度仍保持不變[11]。如果不對這種效應(yīng)加以校正，患者間的影像學(xué)特征比較就會失去意義。一種方法是將圖像影像組學(xué)特征提取和分析集中在量化體素強(qiáng)度比上，而不是依賴于單個的體素強(qiáng)度值；另一種方法是在進(jìn)行定量圖像分析之前，先進(jìn)行圖像補(bǔ)償（也就是歸一化）[11]。

Depeursinge等[12]與John等[13]的研究對比了不同MRI掃描參數(shù)對影像組學(xué)特征穩(wěn)定性的影響，有數(shù)據(jù)顯示，影像組學(xué)中的紋理特征對圖像采集參數(shù)的變化十分敏感；圖像空間分辨率越高，則紋理特征的靈敏度越高。所以在不同MR設(shè)備、不同掃描參數(shù)情況下所獲得的影像學(xué)特征，應(yīng)謹(jǐn)慎比較[14]。

2 圖像分割

影像組學(xué)研究的特征數(shù)據(jù)均提取于“分割區(qū)域”，因此圖像分割是此項(xiàng)研究中最重要的環(huán)節(jié)。在實(shí)際研究過程中圖像分割具有很大的難度，大部分病變邊界不清導(dǎo)致無法對所分割的區(qū)域進(jìn)行實(shí)體對比或?qū)嶓w再現(xiàn)，因此分割方式尚無共識[15]。

手工勾畫是大部分研究者所采用的圖像分割方法，但在影像組學(xué)分析需要以大量數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的情況下，這種耗時耗力的方式并不實(shí)用[16-17]。

自動和半自動分割方法已在多種成像模式和不同解剖結(jié)構(gòu)中得以應(yīng)用。常見的分割要求包括：最大程度的自動化、最小程度的人為操作干預(yù)、較高的時間效率、準(zhǔn)確性和病變范圍的可重復(fù)性。一些分割算法依賴于區(qū)域生長法，需要操作員在感興趣區(qū)域（Region of Interest, ROI）內(nèi)選擇種子點(diǎn)[18]。這些方法比較適用于相對均勻的病變，在不均質(zhì)的病變中需進(jìn)行密集的人工糾錯。例如，大多數(shù)早期肺腫瘤在低密度肺實(shí)質(zhì)的背景下凸顯為均勻的高密度病變，因此可以采用自動分割，并且這種方法具有較高的重復(fù)性和準(zhǔn)確性[19-20]。然而，對于部分實(shí)性結(jié)節(jié)、磨玻璃密度結(jié)節(jié)及附著在血管和胸膜表面的結(jié)節(jié)，這種自動分割方法的可重復(fù)性及準(zhǔn)確性就會明顯降低[20]。

此外還有一些方法如：圖割算法（Graph-Cut Methods），把圖像分割問題與圖的最小割（Min-Cut）問題相關(guān)聯(lián)，構(gòu)建了基于圖像的多個圖形，并實(shí)現(xiàn)了能量最小化函數(shù)的全局最優(yōu)解[21]。但這種方式計(jì)算成本高[22]，并可能導(dǎo)致過度分割[23]。水平集法（Level-Set Methods），它將病變輪廓表示為更高維度函數(shù)的零級集（水平集函數(shù)），將低維度曲線嵌入高維度曲面中[24]。活動輪廓算法（Active Contour Algorithms），是指起點(diǎn)圍繞病灶進(jìn)行繪制，像伸展的松緊帶一樣的連續(xù)曲線來表達(dá)目標(biāo)邊緣，然后通過迭代過程移動到具有最低能量函數(shù)值的點(diǎn)，一般可通過求解函數(shù)對應(yīng)的歐拉方程（Euler.Lagrange）來實(shí)現(xiàn)，能量達(dá)到最小時的曲線位置就是目標(biāo)的輪廓所在[25]。由于依賴最佳起始點(diǎn)并且對噪聲很敏感，所以這種算法在某些情況下也可能會導(dǎo)致較大偏差[26]。半自動分割算法通過局部活動輪廓分析進(jìn)行圖形搜索，同時使用動態(tài)編程使其成本函數(shù)最小化。現(xiàn)階段的半自動化分割過程仍然需要人類的參與[16]。因此，目前仍沒有針對所有圖像的通用分割算法，研究者也正在評估新的算法來克服這些局限[27]。

3 圖像特征值的定義及提取

臨床圖像可以提取出不同類型的影像組學(xué)特征。在影像學(xué)中，定性特征通常用于描述病變[28]，而定量特征則是通過利用數(shù)學(xué)算法的軟件從圖像中提取的描述值[29]。它們呈現(xiàn)出不同程度的復(fù)雜性，首先表現(xiàn)出的是病變形狀和體素強(qiáng)度直方圖，其次是體素水平強(qiáng)度值的空間排列（紋理）。幾十年前，人們就通過濾波器和數(shù)學(xué)變換來處理信號，發(fā)現(xiàn)紋理特征可以量化圖像屬性[30]。在影像組學(xué)中，紋理特征可以直接從原始圖像中提取，或者在應(yīng)用不同的濾波器或變換（例如：小波變換）之后提取。定量特征通常分為以下幾類：

形狀特征：描述的是ROI的形狀及其幾何特性，例如ROI的體積、沿不同正交方向的最大直徑、最大表面積、腫瘤緊湊度和類球形度等。例如，表面呈多毛刺狀的腫瘤與相似體積的球形腫瘤相比，其表面-體積比更高。

一階統(tǒng)計(jì)特征：描述了各個體素值的分布，但不涉及體素的空間排列。這些是基于直方圖的屬性，包括體素強(qiáng)度的平均值、中間值、最大值、最小值以及它們的偏度（不對稱性），峰度（平直度），均勻性和隨機(jī)性（熵）。

二階統(tǒng)計(jì)特征：包括所謂的紋理特征[31]，它們是通過計(jì)算相鄰體素之間的統(tǒng)計(jì)相互關(guān)系而獲得的，反映了空間排列的體素強(qiáng)度，提示了病變的異質(zhì)性[5,32]。這些特征可以從灰度共生矩陣法（Gray-Level Co-Occurrence Matrix，GLCM）導(dǎo)出，量化沿固定方向在預(yù)定距離處具有相同強(qiáng)度的體素的發(fā)生率，或者從灰度游程矩陣（Gray-Level Run-Length Matrix，GLRLM）量化，量化沿固定方向具有相同強(qiáng)度的連續(xù)體素[33]。

高階統(tǒng)計(jì)特征：是在對圖像應(yīng)用濾波器或數(shù)學(xué)變換之后，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所獲得。這些變換旨在識別重復(fù)或非重復(fù)模式、抑制噪聲或突出細(xì)節(jié)。包括碎片分析、Minkowski函數(shù)、小波變換以及高斯濾波圖像的拉普拉斯變換等。單個圖像中可以生成千余個參數(shù)變量。

4 特征值分析及模型構(gòu)建

即使影像組學(xué)充分利用了其他組學(xué)學(xué)科開發(fā)的數(shù)據(jù)分析方法以及大數(shù)據(jù)分析經(jīng)驗(yàn)，組學(xué)參數(shù)的選取仍較為困難。目前常用的兩種方法，一種是從計(jì)算工具提供的所有特征開始，執(zhí)行初步分析以選擇最可重復(fù)和可再現(xiàn)的參數(shù)，隨后通過相關(guān)分析和冗余分析來進(jìn)行縮減[34]；另一種是基于它們的數(shù)學(xué)定義對特征進(jìn)行先驗(yàn)選擇，集中選擇在視覺外觀方面易于解釋的參數(shù)，或者與組織直接相關(guān)的一些生物特性。計(jì)算機(jī)可以從以往的例子中進(jìn)行學(xué)習(xí)，并在大量復(fù)雜的數(shù)據(jù)中檢測出難以識別的關(guān)聯(lián)模式，以此為基礎(chǔ)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法可成為特征優(yōu)選的有效工具[35-36]。

因此，最初的工作應(yīng)集中于確定具有潛在臨床意義的特征上，以選擇對特定目的有用的信息。影像組學(xué)的分析通常包括兩個主要步驟：一是降低維度和特征選擇，通常通過無監(jiān)督學(xué)習(xí)方法獲得；二是通過監(jiān)督學(xué)習(xí)方法對一個或多個特定結(jié)果之間進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。

人們已經(jīng)對不同的降維(特征)選擇分類方法進(jìn)行了對比[37]。兩種最常用的無監(jiān)督學(xué)習(xí)方法是聚類分析（Cluster Analysis）[38]和主成分分析（Principle Component Analysis，PCA)[39]。聚類分析旨在創(chuàng)建具有高群集內(nèi)冗余和低群集間相關(guān)性的類似功能（群集）組。這種類型的分析通常由聚類熱圖描述，可以從每個聚類中選擇單個特征作為代表，并用于以下關(guān)聯(lián)分析[40]。PCA的目的是從一大組相關(guān)變量中創(chuàng)建一組較小的最大不相關(guān)變量，并盡可能地用最少的主成分解釋數(shù)據(jù)集中的總變量。從圖形上看，PCA的輸出由得分圖組成，指出了數(shù)據(jù)集中的相似性?？梢詫⑺斜灰暈榭芍噩F(xiàn)、具有信息性和非冗余的選定特征用于關(guān)聯(lián)性分析。單變量分析的一個重要因素是多重測試，克服多重測試問題的最常見方法是使用Bonferroni校正或不太保守的錯誤發(fā)現(xiàn)率校正[41]。通過多變量分析建立數(shù)學(xué)模型，以預(yù)測結(jié)果或響應(yīng)變量。不同的分析方法取決于研究的目的和結(jié)果類別，主要的機(jī)器學(xué)習(xí)分類方法包括：隨機(jī)森林（Random Forest，RF）[42]，鄰近算法（K-Nearest Neighbor，KNN）[43]，支持向量機(jī)（Support Vector Machine，SVM）[44]，XGBOOST算法[45]，決策樹（Decision Tree，DT）[46]等。Zhang 等[37]的研究比較了不同的模型構(gòu)建方法，發(fā)現(xiàn)隨機(jī)森林分類方法具有最高的預(yù)后性能。

影像組學(xué)模型建立之后，需通過驗(yàn)證的方法評估模型的穩(wěn)定性和可重復(fù)性。模型驗(yàn)證可分為內(nèi)部驗(yàn)證與外部獨(dú)立隊(duì)列數(shù)據(jù)驗(yàn)證，而評估模型潛在臨床價(jià)值的最佳方法是使用前瞻性收集的獨(dú)立隊(duì)列數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。因此，多影像中心共同建立的具有標(biāo)準(zhǔn)化影像檢查與質(zhì)量控制的共享數(shù)據(jù)庫將發(fā)揮巨大作用，可以為組學(xué)模型的驗(yàn)證，提供良好的獨(dú)立隊(duì)列數(shù)據(jù)。

5 局限及展望

影像組學(xué)作為一種新興研究方法，可以提供多種疾病的豐富信息。從標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)、組織病理學(xué)、遺傳學(xué)以及最終放射學(xué)結(jié)果中獲取的數(shù)據(jù)將為個性化治療方案的實(shí)施提供條件。與具有非侵入性特征的放射學(xué)相結(jié)合，通過發(fā)現(xiàn)圖像的編碼規(guī)則和模式，可以更好地識別癌癥等疾病的病理生理學(xué)，有助于疾病的早期發(fā)現(xiàn)，提高治療效率。

數(shù)學(xué)算法與計(jì)算機(jī)技術(shù)的飛速發(fā)展，為影像組學(xué)提供了理論基礎(chǔ)和技術(shù)支持，使其可以通過從醫(yī)學(xué)影像中提取和挖掘的大量特征，分析隱含在圖像背后的問題，為臨床診斷提供更多思路，并已在癌癥、血液學(xué)及自身免疫疾病等高發(fā)疾病的診斷、治療和預(yù)后方面取得了可靠結(jié)果，有助于早期相關(guān)診斷，調(diào)整最佳治療方案，并提高患者的生活質(zhì)量。標(biāo)準(zhǔn)化方案的實(shí)施是獲取具代表性、可靠、可重復(fù)結(jié)果的前提。目前，來自不同機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)仍缺乏一致性，面臨著圖像標(biāo)準(zhǔn)化不足、缺乏質(zhì)量控制等問題，導(dǎo)致成果轉(zhuǎn)化難度較大。創(chuàng)建共同的、連貫的數(shù)據(jù)庫是當(dāng)代醫(yī)學(xué)所面臨的最大挑戰(zhàn)之一。相信隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)數(shù)據(jù)的不斷積累和標(biāo)準(zhǔn)化，以及各類圖像分割、特征提取、特征選擇和模式識別方法的迅速發(fā)展，影像組學(xué)將會對臨床醫(yī)學(xué)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。