腦小血管病與吞咽障礙的研究進(jìn)展

徐俊，劉麗娜，尹欣欣，齊冬園，劉路然

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，哈爾濱 150001)

腦小血管病(CSVD)是指腦的小動(dòng)脈，小靜脈，毛細(xì)血管、微動(dòng)脈及微靜脈病變所致的一系列病理、影像、臨床的綜合征。隨著世界人口老齡化的加劇和腦血管危險(xiǎn)因素的高發(fā)，CSVD的發(fā)病日益增加。研究[1-2]表明，CSVD占缺血性腦卒中的25%，在我國(guó)，這一比例更高，達(dá)20%～42%。CSDV起病隱匿，隨著神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展，使得CSVD被越來(lái)越多的人認(rèn)識(shí)。CSVD引起的假性球麻痹可造成吞咽障礙。而吞咽障礙可導(dǎo)致吸入性肺炎、脫水、低蛋白等多種臨床并發(fā)癥。廣義的吞咽障礙還包括認(rèn)知和精神心理問(wèn)題所致的攝食-吞咽困難[3]。正常的吞咽過(guò)程可分為四個(gè)階段：口腔準(zhǔn)備階段、口腔推進(jìn)階段，咽期，食管期。與卒中有關(guān)的吞咽障礙主要涉及前三個(gè)階段，即口咽吞咽過(guò)程，稱為口咽部吞咽障礙(OD)。

1 CSVD之概述

CSVD按照病因[4]可分為：動(dòng)脈硬化型、散發(fā)遺傳性腦淀粉樣血管病、其他遺傳性腦小血管病、靜脈膠原化疾病、炎癥或免疫介導(dǎo)性小血管病和其他小血管病。其中動(dòng)脈硬化型與卒中、年齡和高血壓等血管危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，是CSVD最常見(jiàn)類型，因此主要討論此種類型的CSVD。CSVD目前的發(fā)病機(jī)制并不十分明確，可能與慢性缺血/低灌注，氧化應(yīng)激，炎性反應(yīng)，血管內(nèi)皮功能障礙，血腦屏障破壞，β淀粉樣蛋白沉積，一氧化氮(NO)生成障礙等因素有關(guān)[5-6]。CSVD的病理[4,7]可見(jiàn)血管內(nèi)皮的損傷，血管中層平滑肌細(xì)胞的丟失，血管壁增厚，管腔狹窄、閉塞，也可出現(xiàn)微血管的擴(kuò)張，形成微動(dòng)脈瘤；腦組織慢性缺血，引起神經(jīng)細(xì)胞髓鞘的脫失、軸索損傷、神經(jīng)元壞死；此外，內(nèi)皮細(xì)胞損傷后血管通透性增加，血管內(nèi)物質(zhì)外滲，也可導(dǎo)致血管及周圍組織的損傷。CVDS的臨床表現(xiàn)[8]無(wú)特異性,包括無(wú)癥狀型、腔隙性腦梗死、血管性癡呆、抑郁、假性延髓麻痹、步態(tài)異常、尿便障礙；其診斷主要依靠影像學(xué)，根據(jù)頭部核磁的表現(xiàn)可將其分為腔隙性腦梗死(LI)、血管周圍間隙擴(kuò)大(EPVS)、腦白質(zhì)高信號(hào)(WMH)、腦微出血(CMB)及腦萎縮[1,9]。

2 OD之概述

3 OD的神經(jīng)解剖

正常的吞咽是一個(gè)尚未完全理解的復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，需要大腦皮層的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)中樞，基底節(jié)，丘腦，腦干，小腦及邊緣系統(tǒng)等結(jié)構(gòu)的相互協(xié)調(diào)[16]。吞咽的調(diào)節(jié)中樞即吞咽中樞模式發(fā)生器(CPG)，位于延髓頭部背外側(cè)的孤束核、疑核及網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)區(qū)域。食物對(duì)口腔、咽、喉的機(jī)械性、化學(xué)性和溫度感受器的刺激經(jīng)三叉神經(jīng)、面神經(jīng)、舌咽神經(jīng)、迷走神經(jīng)的感覺(jué)支傳入CPG，啟動(dòng)吞咽過(guò)程，沖動(dòng)傳至疑核的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，舌下神經(jīng)、三叉神經(jīng)及面神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)支，使這些神經(jīng)所支配的吞咽肌肉群有序地收縮，完成吞咽運(yùn)動(dòng)。雙側(cè)的CPG之間存在著大量的神經(jīng)元的連接，協(xié)調(diào)兩側(cè)的吞咽運(yùn)動(dòng)，使其同步化[17]。自愿開始的吞咽需要大腦皮層發(fā)出指令，大腦皮質(zhì)的中央前回及運(yùn)動(dòng)前區(qū)控制雙側(cè)的吞咽，但并不對(duì)稱，沒(méi)有明顯的優(yōu)勢(shì)側(cè)，皮層及皮層下吞咽功能的恢復(fù)取決于大腦半球的代償能力[18-19]。

4 CSVD對(duì)吞咽影響的影像學(xué)表現(xiàn)

4.1 腔隙性腦梗死 腔隙性腦梗死是CSVD最常見(jiàn)的病理及影像表現(xiàn)之一,可以是微梗死、微出血的共同表現(xiàn)。常見(jiàn)于基底節(jié)、內(nèi)囊及丘腦等部位。CSVD造成的OD主要與其病變累計(jì)大腦半球皮質(zhì)、皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)和延髓的調(diào)節(jié)吞咽運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)通路有關(guān)。皮質(zhì)下卒中造成的吞咽困難是因?yàn)閾p傷了皮質(zhì)核束，錐體外系通路，皮質(zhì)區(qū)室周連接等機(jī)構(gòu)。延髓病變常累及CPG，臨床上常見(jiàn)于延髓背外側(cè)綜合征。Fandler等[20]對(duì)332例通過(guò)核磁證實(shí)的小的皮層下梗死(RSSI)的患者的研究發(fā)現(xiàn)，25%的患者存在吞咽障礙，RSSI主要位于基底節(jié)，包括內(nèi)囊(108例,32.5%)，其次是橋腦(87例,26.2%)、丘腦(76例,22.9%)和半卵圓中心(61例,18.4%)；245例幕上RSSI患者中，有49例患者(20.0%)存在吞咽困難。Maeshima等[21]利用T2加權(quán)成像(T2 WI)的低密度影(含鐵血黃素)研究腦微出血與吞咽障礙的關(guān)系，結(jié)果顯示腦微出血與吞咽障礙顯著相關(guān)，尤其是雙側(cè)均有微出血時(shí)。

4.2 腦白質(zhì)高信號(hào)(WMH) WNH在T2WI上表現(xiàn)為高信號(hào)，根據(jù)部位分為側(cè)腦室周圍WMH和皮質(zhì)下WMH。WMH對(duì)吞咽功能的影響有以下幾種假設(shè)：(1)白質(zhì)高信號(hào)的部位髓鞘脫失、神經(jīng)元減少、局部血流減少，腦干吞咽中樞的傳入神經(jīng)減少，形成假性球麻痹。(2)白質(zhì)疏松有可能降低咳嗽反射。白質(zhì)結(jié)構(gòu)的大規(guī)模破壞使多巴胺產(chǎn)生減少，導(dǎo)致舌咽神經(jīng)和頸副交感神經(jīng)節(jié)P物質(zhì)表達(dá)減少，抑制咽、喉、氣管上皮咳嗽反射的啟動(dòng)，可能導(dǎo)致誤吸[22]。(3)腦小血管病患者常與認(rèn)知障礙、癡呆及精神情感障礙相關(guān)，也可導(dǎo)致吞咽困難。一項(xiàng)對(duì)急性腦卒中患者白質(zhì)疏松與吸入性肺炎的研究[22]中發(fā)現(xiàn)，白質(zhì)疏松是卒中相關(guān)性肺炎的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Moon等[23]對(duì)63名年齡大于65歲的輕度腦卒中患者的一項(xiàng)回顧性研究，探討腦室周圍白質(zhì)病變對(duì)吞咽功能的影響，發(fā)現(xiàn)白質(zhì)病變是影響各種吞咽參數(shù)的獨(dú)立因素，表現(xiàn)為白質(zhì)的病變程度與經(jīng)口時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)，且咀嚼不足與左側(cè)大腦半球損傷有關(guān)。

腦萎縮對(duì)吞咽困難的影響可能是腦萎縮影響患者的認(rèn)知、情感等，主要表現(xiàn)在攝食過(guò)程中。

5 CVSD引起吞咽障礙的機(jī)制

CSVD對(duì)口咽部吞咽功能的影響主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面：(1)CSVD破壞了吞咽的神經(jīng)傳導(dǎo)通路，阻斷了中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的吞咽控制以及吞咽反射弧引起的OD及肢體運(yùn)動(dòng)障礙引起的攝食-吞咽困難；(2)CSVD造成的癡呆、情感障礙等原因間接影響了吞咽功能。

5.1 CSVD對(duì)吞咽障礙的直接影響 CSVD破壞了吞咽的神經(jīng)傳導(dǎo)及控制通路，傳入神經(jīng)的破壞，減弱了食物對(duì)口咽部的機(jī)械、溫度覺(jué)的刺激，皮質(zhì)腦干束或者傳出神經(jīng)(三叉神經(jīng)、面神經(jīng)、舌下神經(jīng)、迷走神經(jīng)及其神經(jīng)核)的破壞引起咀嚼肌、面肌、舌肌、咽喉肌癱瘓，均直接影響食物在口咽部的輸送過(guò)程，延長(zhǎng)食物在口咽部的停留時(shí)間。

CSVD可引起肢體自主運(yùn)動(dòng)障礙，造成攝食-吞咽困難。如CSVD造成上肢癱瘓，肢體肌力差，肌張力高或?qū)⑹澄锼腿肟趦?nèi)的姿勢(shì)不協(xié)調(diào)，均可影響患者的攝食-吞咽動(dòng)作的完成。

5.2 CSVD所致認(rèn)知障礙與吞咽障礙的關(guān)系 CSVD是血管性癡呆的主要原因，CSVD所致的認(rèn)知障礙主要以執(zhí)行能力及注意力下降為主特征，記憶功能相對(duì)保留。Jokinen等[24]對(duì)477例年齡相關(guān)性腦白質(zhì)病變患者進(jìn)行腦MRI及神經(jīng)心理檢查，隨訪3年，發(fā)現(xiàn)顳葉內(nèi)側(cè)及皮質(zhì)下萎縮可預(yù)測(cè)整體認(rèn)知能力以及心理運(yùn)動(dòng)速度、執(zhí)行功能和記憶力。皮質(zhì)萎縮獨(dú)立地預(yù)測(cè)了心理運(yùn)動(dòng)速度的下降，即使在控制了腦萎縮評(píng)分后，腦白質(zhì)病變?nèi)耘c認(rèn)知能力下降顯著相關(guān)。此外，腦白質(zhì)病變與腦萎縮之間存在顯著的協(xié)同作用。Winchester等[16]通過(guò)對(duì)認(rèn)知及OD的關(guān)系研究顯示：認(rèn)知障礙與OD的關(guān)系是雙向的，即認(rèn)知能力下降會(huì)導(dǎo)致OD，而OD可以通過(guò)解剖學(xué)、生理學(xué)、細(xì)胞結(jié)構(gòu)、基本的穩(wěn)態(tài)機(jī)制、代謝和營(yíng)養(yǎng)等方面導(dǎo)致認(rèn)知下降。韓國(guó)學(xué)者[25]對(duì)415名老年患者的研究表明，非遺忘性認(rèn)知障礙的患者吞咽困難的發(fā)生率幾乎是認(rèn)知正?；颊叩?倍。

5.3 CSVD所致情感障礙與吞咽障礙的關(guān)系 CSVD患者普遍存在情感障礙，主要表現(xiàn)為抑郁。血管性抑郁癥假說(shuō)認(rèn)為，位于額皮質(zhì)下通路的大腦變化增加了特定抑郁癥狀的易感性。van Sloten等[26]對(duì)1 949名參與者隨訪5年，發(fā)現(xiàn)CSVD的各種標(biāo)志物(影像學(xué))與抑郁癥狀的發(fā)生率有較高的相關(guān)性，且與其他腦區(qū)相比，位于大腦深部的CSVD與抑郁癥狀的發(fā)生率更高，這是迄今為止表明CSVD是抑郁癥危險(xiǎn)因素的最明確的證據(jù)。Van Uden[27]也發(fā)現(xiàn)有抑郁癥的老年人腦白質(zhì)束的完整性較低，獨(dú)立于整體的認(rèn)知功能，CAVD的存在是其主要原因。

情感障礙與吞咽障礙相互影響。CSVD導(dǎo)致的抑郁、焦慮影響患者的攝食—吞咽過(guò)程，抗精神病藥物也可引起吞咽困難。抗精神病藥物在化學(xué)上是一組非常多樣化的藥物，具有共同的作用機(jī)制[28]：主要通過(guò)對(duì)黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺D2受體的阻滯發(fā)揮作用，引起錐體外系癥狀和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等一系列帕金森綜合征,導(dǎo)致吞咽困難?？咕癫∷幬镎T導(dǎo)的帕金森綜合征可在開始使用藥物數(shù)周或幾個(gè)月內(nèi)發(fā)生。有研究[29]總結(jié)前人的研究發(fā)現(xiàn)，服用抗精神病藥物的患者中，OD的患病率為21.9%～69.5%，最常見(jiàn)的與OD有關(guān)的典型抗精神病藥物是氟哌啶醇、硫代咪嗪氯水合物、氯丙嗪和舒必利，非典型的藥物有利培酮、氯氮平、奧氮平及喹硫平。

伴吞咽困難的患者因長(zhǎng)期進(jìn)食慢、嗆咳、佩戴鼻飼管等原因會(huì)有很大的心理壓力，Verdonschot等[30]對(duì)96例OD的患者行醫(yī)院焦慮抑郁量表測(cè)試，評(píng)估其情感狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)37%的患者出現(xiàn)了臨床相關(guān)的焦慮狀態(tài)，32.6%出現(xiàn)了抑郁狀態(tài)，患者總?cè)藬?shù)的47%出現(xiàn)臨床相關(guān)的情感障礙。

6 小結(jié)

CVSD對(duì)吞咽的影響是多方面的，其發(fā)病率可能比我們目前認(rèn)識(shí)到的更高，尤其當(dāng)CVDS無(wú)其他明顯陽(yáng)性的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征時(shí)，或者在其他科而不是神經(jīng)內(nèi)科就診時(shí)，更容易被醫(yī)護(hù)人員所忽略，提高CVDS對(duì)吞咽影響的認(rèn)識(shí)，及時(shí)完善吞咽功能的評(píng)估，早期給予臨床干預(yù)，可防止和延緩患者神經(jīng)功能障礙的發(fā)展，改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。