替羅非班對急性進(jìn)展性腦梗死的療效觀察

尹帥領(lǐng)

鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450007

進(jìn)展性腦卒中(stroke in progression，SIP)在急性腦梗死中較常見，是指發(fā)病后神經(jīng)功能缺損癥狀在48 h內(nèi)逐漸進(jìn)展呈進(jìn)行性加重，發(fā)病率為29%～37%[1-3]，是急性腦梗死中嚴(yán)重且常見的臨床亞型[4-9]。目前4.5 h內(nèi)急診靜脈溶栓及8 h內(nèi)動(dòng)脈橋接是治療急性缺血性腦卒中的最有效的干預(yù)措施[10-12]，既往研究[13-14]發(fā)現(xiàn)，靜脈溶栓治療可以降低進(jìn)展性卒中的發(fā)生率但不能完全阻止進(jìn)展性卒中的發(fā)生，但對于一些錯(cuò)過溶栓時(shí)機(jī)且給予常規(guī)治療后病情仍然進(jìn)展的患者，目前仍無特別有效的方法。既往指南顯示，進(jìn)展性腦卒中的治療主要以抗凝、抗血小板、擴(kuò)容等方法為主。替羅非班(tirofiban)是特效的非肽血小板纖維蛋白原受體(GPⅠb/Ⅲa)拮抗劑，可有效抑制血小板聚集，達(dá)到抗血栓作用，是目前抑制血小板聚集作用最快，選擇性最高的抑制劑，主要用于治療不穩(wěn)定心絞痛，其具有療效好，安全性高的特點(diǎn)[15-17]。研究[18]顯示，阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用替羅非班，能進(jìn)一步減少微血栓形成，有助于恢復(fù)冠脈血流，在急性心肌梗死患者的治療中具有積極意義。本文觀察替羅非班治療進(jìn)展性腦梗死的療效。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2016-06—2017-06鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院確診的急性進(jìn)展性腦梗死患者40例，女15例，男25例，年齡(63.4±7.8)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合2005年修訂的“中國腦血管病防治指南”標(biāo)準(zhǔn)；均具有急性腦梗死癥狀；頭顱CT檢查排除顱內(nèi)出血；發(fā)病24 h 內(nèi)，入院后的NIHSS評分增加1分，病情繼續(xù)進(jìn)展者；已錯(cuò)過最佳溶栓時(shí)間者；患者及家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：凝血功能障礙者；3個(gè)月內(nèi)有顱內(nèi)出血史，上消化道出血等疾病者；對替羅非班和阿司匹林等藥物過敏者。根據(jù)治療方法不同分為治療組和對照組，治療組20例采用拜阿司匹林+氯吡格雷+替羅非班治療，對照組20例僅用拜阿司匹林+氯吡格雷。40例患者入院至進(jìn)展時(shí)間0～24(10.5±6.4)h，使用替羅非班治療時(shí)間3～27 h。

1．2治療方法入院后對照組給予氯吡格雷75 mg/次，1次/d口服，拜阿司匹林片100 mg/次，1次/d口服。治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用替羅非班(100 mL，12.5 mg，DSM Pharmaceutical Inc)，0.07 μg/(kg·min)持續(xù)72 h靜脈泵入。在無禁忌證情況下，同時(shí)服用他汀類藥物降脂、穩(wěn)定斑塊，依達(dá)拉奉(30 mg依達(dá)拉奉+100 mL0.9%氯化鈉注射液，靜滴，2 次/d，持續(xù)使用7 d)清除自由基等治療。

1．3觀察指標(biāo)及評分標(biāo)準(zhǔn)觀察不良反應(yīng)情況，如腦出血、大便隱血、牙齦出血等。根據(jù)治療后NIHSS評分評定療效。臨床療效是依據(jù)NIHSS評分降幅而定，無肢體殘疾，NIHSS評分降幅91%以上為基本痊愈；可存在肢體偏癱，病殘1～3級，NIHSS評分降幅46%～90%為顯效；存在偏癱，病殘大于3級，NIHSS評分降幅18%～45%為有效；治療前后未改善為無效。有效率=基本痊愈+顯效/總例數(shù)×100%。對比進(jìn)展時(shí)、替羅非班治療時(shí)及治療后6 h、 24 h、 3 d、7 d后的NIHSS評分。

2 結(jié)果

2．1 2組NIHSS評分比較入組及治療后6 h時(shí)2組患者NIHSS評分差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組在治療后24 h、3 d、7 d患者NIHSS評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2．2 2組療效比較對照組基本痊愈6例，顯效8例，有效4例，無效2例，總有效率70%；治療組基本痊愈11例，顯效7例，有效1例，無效1例，總有效率90%。2組總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2．3 2組不良反應(yīng)比較2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的出血并發(fā)癥，治療組出現(xiàn)牙齦出血2例，對照組出現(xiàn)3例，2組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)

3 討論

進(jìn)展性腦卒中具有病情重、發(fā)展快等特點(diǎn)，致殘率、病死率均較非進(jìn)展性腦卒中高，大多數(shù)患者伴有不同程度的神經(jīng)功能缺損癥狀[19-20]，一般在發(fā)病的6 h～7 d出現(xiàn)，占腦梗死患者的40%左右，受多種因素的影響患者就診時(shí)已錯(cuò)過最佳溶栓時(shí)機(jī)，降低了藥物治療的效果，不利于患者日常生活能力的恢復(fù)。臨床認(rèn)為，誘發(fā)進(jìn)展性腦梗死的主要原因：(1)血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制：腦部側(cè)支循環(huán)血液供應(yīng)不足，缺血去灌注較少，導(dǎo)致缺血半暗帶的不可逆損傷；(2)腦梗死后，患者腦部會(huì)產(chǎn)生的自由基及興奮性氨基酸毒性均會(huì)造成神經(jīng)元的損害，引發(fā)微循環(huán)障礙，導(dǎo)致腦部細(xì)胞出現(xiàn)繼發(fā)性死亡。故治療進(jìn)展性腦梗死的主要原則為清除自由基，保護(hù)腦組織。進(jìn)展性腦梗死的機(jī)制較復(fù)雜，其中高血壓、高血糖、感染、有效循環(huán)血量下降等均可引起臨床癥狀加重，但在顱內(nèi)血管狹窄的基礎(chǔ)上形成的血栓仍為其主要原因[21-23]。SUGIYAMA等[24-29]報(bào)道的前循環(huán)大血管閉塞急性腦梗死患者進(jìn)行路內(nèi)外血管搭橋有助于患者神經(jīng)功能恢復(fù)。另有研究[30-31]表明，長期高血糖水平會(huì)增加血黏度，促進(jìn)纖維蛋白原水平升高，引起細(xì)小動(dòng)脈血管狹窄、閉塞，導(dǎo)致腦灌注量減少，促使腦梗死進(jìn)展。但對于大多數(shù)急性進(jìn)展性腦梗死患者，控制血栓進(jìn)展是治療的重點(diǎn)[32-34]。而血小板聚集與血栓的形成密切相關(guān)，阻止血栓進(jìn)一步形成，打破血小板聚集的連鎖反應(yīng)，是治療最關(guān)鍵的一步。目前，抗血小板藥是世界各國腦梗死指南中均強(qiáng)烈推薦的治療措施[35-37]。

表1 2組NIHSS評分比較分)Table 1 Comparison of NIHSS scores in 2

臨床上有時(shí)雖然已給予雙聯(lián)(阿司匹林與氯吡格雷)抗血小板治療，但患者臨床癥狀仍會(huì)進(jìn)一步加重，主要原因可能為血栓素A2及二磷酸腺苷(ADP)均在血小板聚集中起重要作用，阿司匹林的抗血小板功效主要通過阻斷血栓生成來實(shí)現(xiàn)，氯吡格雷可有效抑制ADP介導(dǎo)的血小板活化，對于阿司匹林抵抗的患者也具有較好療效，兩者聯(lián)合使用具有較好的協(xié)同作用，但進(jìn)展性腦梗死病情重，阿司匹林與氯吡格雷均僅作用于血小板聚集的某個(gè)環(huán)節(jié)，故會(huì)導(dǎo)致部分患者治療效果有限[38-40]。替羅非班半衰期短，給藥5 min后對血小板的抑制作用可達(dá)95%以上，可有效防止血栓進(jìn)一步形成，改善血管內(nèi)皮功能，對血小板影響較小，停藥后3h內(nèi)血小板功能可基本恢復(fù)，是目前最強(qiáng)的抗血小板聚集藥物[41-46]。前期研究[47-50]證實(shí)，STEMI患者應(yīng)用替羅非班可明顯提高血管的再通率，并可以促進(jìn)心肌灌注，減少心肌梗死面積，改善患者預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)早期替羅非班聯(lián)合應(yīng)用rt-PA能增加大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞的再通率，且安全有效[51-54]。目前，替羅非班在急性冠脈綜合征中的應(yīng)用有明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持[6]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)替羅非班對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物顱內(nèi)大、小血管血栓性閉塞引起的腦梗死安全有效，甚至可縮小腦梗死的體積[55-56]。

本研究顯示，進(jìn)展型腦梗死患者在加用替羅非班強(qiáng)化抗血小板治療后，可有效阻止血栓形成，且還能逆轉(zhuǎn)部分患者的梗死癥狀，一方面可顯著抑制血小板聚集，減輕腦損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)；另一方面，可有效減輕炎性反應(yīng)，防止血栓再形成，加快病情轉(zhuǎn)歸[52-53]。替羅非班強(qiáng)化抗血小板治療急性進(jìn)展型腦梗死效果理想，能夠有效阻止血栓進(jìn)展且不增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，因此替羅非班對快速阻斷卒中進(jìn)展可能具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。