自擬疏肝軟堅湯聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期肝癌療效探討

黃如意

廈門市第五醫(yī)院中醫(yī)科，福建廈門 361101

近年來，隨著人類的生活環(huán)境以及生活方式的變化，惡性腫瘤的發(fā)病率正逐年增高[1]，肝癌是臨床常見的一種惡性腫瘤之一，其發(fā)病率僅次于肺癌與胃癌，位居世界第三，死亡率位于惡性腫瘤中的第二位[2]。而我國是肝癌的高發(fā)地區(qū)，我國肝臟惡性腫瘤患者占全世界肝癌總?cè)藬?shù)的50%以上[3]。肝癌可由多種基礎(chǔ)疾病引起，如各種原因所致的肝炎、肝硬化等，原發(fā)性的肝癌起病隱匿，惡性程度高，出現(xiàn)癥狀就診時多已經(jīng)發(fā)展至中晚期。研究顯示[4]，肝癌的生成發(fā)展與血管的生成具有密切關(guān)系，使用抗血管生成藥物可起到抑制腫瘤生長的作用，延緩肝癌患者病情惡化。阿帕替尼是目前臨床已證實可抑制腫瘤血管的生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。該院自擬的疏肝軟堅湯具有疏肝解郁，軟堅散結(jié)的功效，聯(lián)合阿帕替尼治療2015年11月—2017年11月在該院住院治療的84例晚期肝癌患者取得了較好的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取在該院科住院治療的84例中晚期肝癌患者作為研究對象，根據(jù)治療方法不同，分為觀察組與對照組，其中對照組41例，觀察組43例。對照組中男性患者29例，女性患者12例，年齡33～67歲，平均年齡（54.78±12.67）歲，病程 9～23 個月，平均病程（12.68±6.36）月，腫瘤平均直徑（7.23±2.15）cm，入院時甲胎蛋白（AFP）平均水平（587.78±126.39）μg/L；觀察組中男性患者30例，女性患者13例，年齡34～68歲，平均年齡（55.02±12.45）歲，病程 10～24 個月，平均病程（12.74±5.43）月，腫瘤平均直徑（7.34±2.07）cm，入院時甲胎蛋白平均水平 （603.44±121.67）ug/L。兩組患者的性別比例（χ2=0.01，P=0.923）、年齡（t=0.088，P=0.930）、病程（t=0.047，P=0.963）、腫瘤直徑（t=0.239，P=0.812）以及甲胎蛋白水平（t=0.911，P=0.365）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可以比較。所有研究對象及其家屬均對該研究知情并簽署知情同意書，該研究已通過倫理委員會審批。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)CT、肝動脈造影、穿刺活檢等檢查確診為肝癌[5]；②臨床分期 III、IV 期[5]；③年齡在 30～70歲之間。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對該研究相關(guān)藥物過敏；②合并有嚴(yán)重的心肺腎等重要臟器功能不全；③存在慢性感染性疾病；④因精神異常導(dǎo)致無法配合研究；⑤納入前1個月內(nèi)使用過放化療等治療方式；⑥確診懷孕的孕婦。

1.3 治療方法

所有患者均進(jìn)行常規(guī)的保肝、止痛、利尿消腫等對癥支持治療。對照組在此基礎(chǔ)上口服阿帕替尼 (國藥準(zhǔn)字 H20140103，0.25 g)，0.75 g qd。 若出現(xiàn)不良反應(yīng)可適當(dāng)減為0.5 g qd或0.25 g qd若不良反應(yīng)超過3級，停藥觀察并對癥處理，好轉(zhuǎn)后繼續(xù)服藥。持續(xù)治療3個月。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用自擬疏肝軟堅湯 （柴胡、黃芩、生姜、半夏、牡蠣、昆布、海藻、莪術(shù)、三菱、黨參、大棗、甘草等），根據(jù)患者的辨證情況進(jìn)行適當(dāng)加減以及調(diào)整用藥劑量，1劑/d水煎，早晚飯后2次溫服。每周對患者進(jìn)行辨證調(diào)整方藥，持續(xù)治療3個月。

1.4 觀察指標(biāo)

①治療3個月后采用RECIST 1.1評價觀察兩組患者的臨床療效：完全緩解：腫瘤消失持續(xù)1個月以上；部分緩解：癌腫體積縮小一半持續(xù)1個月以上；穩(wěn)定：癌腫體積縮小不到一半或增大不超過25%；惡化：癌腫體積增大超過25%。臨床有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。②治療3個月后觀察兩組患者的不良事件發(fā)生情況，包括蛋白尿、出血、、高血壓等。③兩組患者分別在治療前及治療3個月后采集空腹肘靜脈血觀察兩組患者治療前后的AFP水平。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料使用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，計量資料采用（）表示，采用 t檢驗。 P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效對比

兩組患者治療3個月后臨床療效見表1，觀察組有2例患者癌腫消失，達(dá)到完全緩解，總有效率為93.02%，對照組總有效率為75.61%，觀察組有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組患者臨床療效對比[n（%）]

2.2 甲胎蛋白水平對比

兩組患者治療治療前AFP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療3個月后AFP水平均較前下降，且觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表 2 兩組患者 AFP 對比[（），μg/L]

表 2 兩組患者 AFP 對比[（），μg/L]

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2.3 不良事件發(fā)生情況

觀察組各類不良事件發(fā)生情況均顯著低于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），對照組不良事件的發(fā)生率顯著高于觀察組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者不良事件發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

國內(nèi)外多個研究顯示[6-7]，腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移均與血管的生成相關(guān)，血管可源源不斷的為癌腫輸注營養(yǎng)，而癌細(xì)胞可借助血管向其他地方轉(zhuǎn)移，而導(dǎo)致血管生成增加的主要原因是腫瘤患者體內(nèi)的血管內(nèi)皮生成因子異常增多。因此，在抗腫瘤的治療中，抗血管生成是一種減慢或抑制腫瘤生長的重要方式。阿帕替尼是一種靶向藥物，通過靶向抑制血管內(nèi)皮生長因子受體-2的表達(dá)從而達(dá)到抗血管生成的作用，目前臨床已用于肺癌、胃癌、肝癌等惡性腫瘤的治療，均取得較好的療效，能有效的延緩患者病情的惡化，改善患者生存質(zhì)量，延長癌癥患者的近期生存率。但阿帕替尼存在如蛋白尿、出血（消化道或其他系統(tǒng)）以及高血壓等一系列的不良反應(yīng)，對患者的服藥依從性以及生活造成較大的困擾，中醫(yī)藥在輔助治療腫瘤上具有較大的優(yōu)勢，近年來發(fā)現(xiàn)多種中藥具有協(xié)同抗腫瘤的作用，同時可以減少放化療的不良反應(yīng)。

中醫(yī)認(rèn)為，肝癌的基本病機(jī)主要是肝郁氣滯，淤毒內(nèi)阻，治療方式主要在于調(diào)理肝脾，疏肝理氣，軟堅散結(jié)[8]。該研究結(jié)果顯示，使用疏肝軟堅湯聯(lián)合阿帕替尼治療觀察組患者，臨床有效率93.02%，顯著高于對照組有效率75.61%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。而宋錦添等人[9]單純使用阿帕替尼治療晚期肝癌患者的臨床有效率僅55%左右，提示疏肝軟堅湯可有效抑制腫瘤的生長，甚至縮小肝癌患者的癌腫大小，本院自擬的疏肝軟堅湯是遵循中醫(yī)肝癌的治療原則所擬，柴胡與黃芩合用可疏通少陽氣機(jī)；生姜半夏調(diào)節(jié)脾胃氣機(jī)的升降；三棱、莪術(shù)破血行氣、消積止痛；海藻、昆布具有軟堅散結(jié)的作用；黨參、大棗、甘草三藥合用可補(bǔ)中益氣扶正固本。全方具有疏肝解郁，破血行氣、消積止痛軟堅散結(jié)的作用，與阿帕替尼協(xié)同抗腫瘤，有助于肝癌患者病情的延緩。

研究顯示，腫瘤患者使用阿帕替尼具有多種不良反應(yīng)，其中以蛋白尿、出血、、高血壓較為多見，若無法處理好不良反應(yīng)，將嚴(yán)重影響患者的進(jìn)一步治療。不良反應(yīng)方面本研究結(jié)果顯示，觀察組患者使用疏肝軟堅湯聯(lián)合阿帕替尼治療，不良反應(yīng)發(fā)生率18.60%，顯著低于單純使用阿帕替尼對照組患者的73.17%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。廖景升等人[10]使用阿帕替尼治療晚期肝癌患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為88%，與本研究對照組結(jié)果相近。提示疏肝軟堅湯加減可有效緩解患者蛋白尿、出血、高血壓等不良反應(yīng)。此外，通過檢測兩組患者治療前后的血AFP水平，該研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼治療中晚期肝癌患者，可顯著降低患者血AFP水平，且聯(lián)合疏肝軟堅湯加減治療時，療效更顯著，與單純使用阿帕替尼對照組患者相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），可能疏肝軟堅湯與阿帕替尼具有協(xié)同抗腫瘤的作用，體現(xiàn)了中藥抗腫瘤具有確切的療效，但其中的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機(jī)制尚有待進(jìn)一步的研究。

綜上所述，該研究使用自擬疏肝軟堅湯聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期肝癌患者，顯著提高了臨床有效率，可縮小癌腫或使癌腫穩(wěn)定，且降低血AFP水平，延緩患者病情惡化，同時減少了使用阿帕替尼的相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率，提高患者服藥的依從性，具有較大的臨床使用價值，值得推廣。