整合素應(yīng)用于腫瘤疾病的研究進(jìn)展

韓云雪

541001桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院

整合素(Integrins)是一類(lèi)糖蛋白受體，其存在于細(xì)胞膜表面，整合素分子家族能夠介導(dǎo)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)間、細(xì)胞和細(xì)胞間的黏附作用，其屬于跨膜蛋白，還可以雙向傳導(dǎo)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)之間的信號(hào)，對(duì)細(xì)胞的各種生物學(xué)行為起到重要的調(diào)節(jié)作用[1]。整合素的名稱(chēng)最早是因?yàn)檫@一類(lèi)分子在細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的黏附作用中起到主要的介導(dǎo)作用，此類(lèi)分子能夠使細(xì)胞附著于細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)而形成一個(gè)整體。整合素分子的組成包括α(ITGA)亞基與β(IGTB)亞基，兩者通過(guò)非共價(jià)鍵的形式連接在一起，形成一個(gè)異二聚體[2]。不同種類(lèi)的ITGA 和ITGB 亞基組合出了多種不同種類(lèi)的整合素分子，這些整合素分子能夠在各種生理和病理的狀態(tài)下各自發(fā)揮出不同的功能[3]。整合素在人體內(nèi)表達(dá)極為廣泛，在大部分的細(xì)胞表面會(huì)表達(dá)出至少一種整合素分子。本文對(duì)整合素在腫瘤發(fā)病、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮的作用進(jìn)行了綜述，希望對(duì)其他從業(yè)者有一定的參考意義。

整合素在細(xì)胞中的功能

整合素是建立在細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與環(huán)境之間的雙向信息傳遞和溝通的橋梁[4]，可以通過(guò)與細(xì)胞外配體的結(jié)合，將來(lái)自細(xì)胞外的相關(guān)信號(hào)傳至細(xì)胞內(nèi)部，使得細(xì)胞骨架重新組合排列，進(jìn)而使相關(guān)基因表達(dá)、細(xì)胞分化等。對(duì)于細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)，也可以由整合素進(jìn)行傳導(dǎo)，進(jìn)而調(diào)節(jié)整合素及配體的親和力。例如，在胞外區(qū)整合素α3β1可以和對(duì)應(yīng)的配體結(jié)合，之后通過(guò)細(xì)胞內(nèi)骨架蛋白和胞內(nèi)區(qū)的互相作用，既實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞黏附的介導(dǎo)作用，又能夠把細(xì)胞外基質(zhì)中承載的相關(guān)信號(hào)由復(fù)雜的細(xì)胞信號(hào)通路傳遞到細(xì)胞核的內(nèi)部，對(duì)細(xì)胞自身的基因表達(dá)產(chǎn)生特定的影響[5]。通過(guò)整合素的雙向信息傳導(dǎo)作用，會(huì)對(duì)細(xì)胞的命運(yùn)產(chǎn)生不同的影響，甚至引起細(xì)胞的凋亡。

整合素在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)情況

整合素分子家族在人體正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)情況差異較大。如在正常上皮組織細(xì)胞與良性上皮腫瘤組織細(xì)胞中，整合素αⅤβ6通常不表達(dá)或僅微量表達(dá)，而在組織細(xì)胞的重塑過(guò)程中，如有炎性反應(yīng)或創(chuàng)傷時(shí)，整合素αⅤβ6的表達(dá)量會(huì)增加[6]。與正常組織和良性腫瘤相反的是，整合素αⅤβ6在乳腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、胰腺癌、宮頸癌以及口腔鱗癌等上皮細(xì)胞來(lái)源的惡性腫瘤細(xì)胞中，處于表達(dá)狀態(tài)。整合素分子的表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的類(lèi)型也有關(guān)系，例如口腔鱗癌組織細(xì)胞中的整合素αⅤβ6分子的陽(yáng)性表達(dá)率可以達(dá)到90%甚至更高，另外有研究表明[7]，該分子在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)強(qiáng)度與細(xì)胞分化的程度相關(guān)性較低。整合素α3β1分子在卵巢癌、肺癌、盲腸癌與乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)通常不顯著，但在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、胃癌與黑色素瘤中有著顯著地表達(dá)。整合素α1在胃癌細(xì)胞中的表達(dá)高于癌組織附近的正常胃黏膜，同時(shí)，在穿透漿膜層中的表達(dá)高于未穿透漿膜層中的表達(dá)，在分化較差的組織中表達(dá)高于分化較好的組織。

總的來(lái)說(shuō)，不同亞型的整合素分子在腫瘤細(xì)胞中復(fù)雜多樣的不同表達(dá)形式和其自身發(fā)揮的作用有著密切的關(guān)系[8]。在何種腫瘤細(xì)胞內(nèi)表達(dá)何種亞型的整合素分子，在何種腫瘤發(fā)展階段內(nèi)表達(dá)何種亞型的整合素分子，有怎樣的表達(dá)情況，都會(huì)受到非常精密的調(diào)控。

整合素與腫瘤細(xì)胞耐藥的關(guān)系

當(dāng)細(xì)胞毒藥物等因素?fù)p傷腫瘤細(xì)胞后，其往往可以通過(guò)多種機(jī)制進(jìn)行抵抗從而獲得存活。經(jīng)典的腫瘤細(xì)胞耐藥機(jī)制如增加藥物外流、減少藥物攝入、改變自身新陳代謝與藥物作用的靶點(diǎn)等[9]。但在實(shí)際應(yīng)用中，還會(huì)出現(xiàn)一些難以使用上述機(jī)制解釋的腫瘤細(xì)胞耐藥現(xiàn)象。這些現(xiàn)象的存在說(shuō)明腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性下降可能不只是藥物難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，可能還與細(xì)胞間黏附形成的生物信息網(wǎng)與細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)間的相互作用有關(guān)。因?yàn)橛羞@些信息的交互，使得全部細(xì)胞群體耐藥性發(fā)生變化。另外，整合素與細(xì)胞凋亡之間有較為密切的關(guān)系。具體來(lái)說(shuō)，當(dāng)哺乳動(dòng)物的細(xì)胞中缺乏足夠的生存信號(hào)時(shí)，會(huì)引起細(xì)胞的凋亡現(xiàn)象。而腫瘤細(xì)胞之所以能夠不斷增長(zhǎng)，也是通過(guò)抑制自身的凋亡作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的。所謂的“生存信號(hào)”，一般是由細(xì)胞-細(xì)胞以及細(xì)胞-基質(zhì)間的黏附作用來(lái)實(shí)現(xiàn)傳遞的。腫瘤細(xì)胞借助整合素的作用實(shí)現(xiàn)“生存信號(hào)”的相互傳遞，避免了自身的凋亡。除了傳遞“生存信號(hào)”，整合素本身的黏附作用使腫瘤細(xì)胞形成了一個(gè)整體，當(dāng)有腫瘤細(xì)胞失去黏附時(shí)，也會(huì)因?yàn)榧?xì)胞周?chē)h(huán)境的改變引起凋亡。

在腫瘤細(xì)胞內(nèi)部同時(shí)存在生存信號(hào)與凋亡信號(hào)，兩者在腫瘤細(xì)胞內(nèi)相互作用，當(dāng)其中一方力量減弱時(shí)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞向另一個(gè)方向分化。整合素參與激活了抗凋亡表型，并與下游的ERK、AKT、JNK等靶點(diǎn)共同作用，抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，與腫瘤細(xì)胞耐藥性的出現(xiàn)有重要關(guān)系。

整合素與腫瘤血管的生成

腫瘤組織的生長(zhǎng)離不開(kāi)腫瘤血管為其提供的各種營(yíng)養(yǎng)和氧氣，同時(shí)腫瘤組織也因腫瘤血管而獲得了轉(zhuǎn)移的通道[10]。腫瘤血管的生成，一般包括內(nèi)皮細(xì)胞移行、增殖、血管內(nèi)皮基質(zhì)的降解、出現(xiàn)管道化分支并形成新的血管環(huán)和基底膜等。在腫瘤血管的形成過(guò)程中，既存在腫瘤細(xì)胞不斷生成釋放出血管生成因子，激活鄰近血管的內(nèi)皮細(xì)胞增殖與遷移，還存在內(nèi)皮細(xì)胞旁分泌的血管生長(zhǎng)因子對(duì)腫瘤細(xì)胞的反向刺激，引起腫瘤細(xì)胞不斷增殖生長(zhǎng)。所以，在生產(chǎn)腫瘤血管的全過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附作用貫穿其中，起到了重要的作用。

有研究表明，多種整合素分子均在腫瘤血管的生成中發(fā)揮了獨(dú)特的作用，常見(jiàn)的有整合素αⅤβ3、αⅤβ5、α2β1、α1β1等。當(dāng)使用單克隆抗體對(duì)整合素進(jìn)行特異性阻斷后，腫瘤組織的新生血管數(shù)量明顯減少。但是，目前整合素對(duì)腫瘤血管生成的確切作用機(jī)制尚不明確，還需要進(jìn)一步的深入研究。有可能其作用機(jī)制與PKC、MAPK等信號(hào)通路有關(guān)。

整合素在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用

腫瘤的轉(zhuǎn)移是一個(gè)連續(xù)的、多步驟綜合作用的過(guò)程，在腫瘤的轉(zhuǎn)移過(guò)程中，有多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子發(fā)揮了不同的作用。有研究表明，整合素分子能夠受到多種信號(hào)因子的作用，例如血管生成因子、表皮生長(zhǎng)因子等信號(hào)通路的作用，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，異常高標(biāo)的整合素分子能夠使EGF信號(hào)通路激活，使腫瘤原發(fā)灶中的腫瘤細(xì)胞增殖旺盛，也更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。通過(guò)降低整合素的表達(dá)，也可以減少腫瘤原發(fā)灶處的增殖。這一作用機(jī)制可能通過(guò)整合素耦合相關(guān)蛋白并與EGFR形成對(duì)話(huà)，激活了EGF 信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)促進(jìn)耐藥的作用。另外，整合素能夠直接或者間接地起到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，還可以通過(guò)激活VEGF細(xì)胞信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)腫瘤血管生成的作用。這兩點(diǎn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移也有重要意義，特別是腫瘤血管的生成為腫瘤轉(zhuǎn)移提供了“道路”。最后，整合素可以促使腫瘤細(xì)胞更容易穿透血管內(nèi)皮中的屏障，幫助腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

綜上所述，腫瘤作為目前人類(lèi)尚未攻克的疾病之一，其發(fā)生與發(fā)展是一個(gè)受到多基因、多步驟、多因素共同調(diào)控的綜合病理過(guò)程。腫瘤組織細(xì)胞所處的特殊微環(huán)境會(huì)通過(guò)多種調(diào)解機(jī)制對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生不同的影響。在這種微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間、腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞間存在的黏附作用是產(chǎn)生這種微環(huán)境的基礎(chǔ)。作為人類(lèi)機(jī)體中的黏附分子，整合素分子在介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞黏附、增殖、分化、轉(zhuǎn)移、侵襲、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等各個(gè)生命活動(dòng)中起著極為重要的作用，對(duì)腫瘤血管生成也有重要影響。通過(guò)對(duì)整合素的不斷深入研究，有助于人們攻克腫瘤細(xì)胞耐藥性的難題，為腫瘤的分子靶向治療提供新的思路。