N1，N12-二乙酰精胺作為一種新的腫瘤標(biāo)志物的臨床價值

李 錦，楊夢瑤，楊 誠，孫 濤，劉俊偉

(1.天津國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院 天津 300457；2.天津國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院有限公司 天津 300457；3.南開大學(xué)藥學(xué)院 天津 300071)

0 引 言

多胺廣泛存在于生物體內(nèi)，是代謝過程中產(chǎn)生的低分子量的脂肪族胺類化合物。生物體內(nèi)的多胺主要有腐胺、尸胺、亞精胺和精胺，亞精胺和精胺又存在單乙?；碗p乙酰化2種形態(tài)。多胺在生理pH值條件下帶有大量正電荷，故容易與帶負(fù)電荷的大分子(如 DNA、RNA、蛋白質(zhì)等)結(jié)合并對它們進(jìn)行調(diào)節(jié)[1]。多胺參與調(diào)控機(jī)體的多種生命活動，如基因的表達(dá)和翻譯、細(xì)胞增殖、離子通道的啟閉、膜穩(wěn)定化、細(xì)胞凋亡和器官發(fā)育等[1-3]。1971年，Russell等[4]發(fā)現(xiàn)癌癥患者尿液中多胺含量高于正常人，首次提出尿多胺可能成為腫瘤診斷的指標(biāo)。而之后的研究發(fā)現(xiàn)多胺并不適合，因為多胺含量個體差異較大，以多胺含量變化來篩查癌癥存在較多假陽性和假陰性結(jié)果[5-6]。

1 N1，N12-二乙酰精胺簡介

N1，N12-二乙酰精胺(N1，N12-diacetylspermine，DiAcSpm)，CAS 號 61345-83-3，分子量 286.4，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。它是精胺的二乙?；苌?，健康人尿液中的 DiAcSpm 含量占總多胺的 0.46%[7]，且與年齡、性別、女性懷孕和月經(jīng)狀況有著直接關(guān)系。具體表現(xiàn)為：

①尿液中 DiAcSpm 水平在一天中變化很大，但一天中任一時刻尿液DiAcSpm含量與肌酐含量的比值(nmol/g肌酐)相對穩(wěn)定，并且與一天尿液中DiAcSpm 總排泄量和肌酐總排泄量的比值相近，因此，可以以任一時刻尿液 DiAcSpm/肌酐值評價尿液DiAcSpm水平。

②以尿 DiAcSpm/肌酐值評價尿液 DiAcSpm水平時，女性尿液DiAcSpm水平約是男性的1.5倍，這可能是因為女性的尿肌酐含量比男性低(尿肌酐主要來源于肌肉組織中的肌酸和磷酸肌酸，而女性的肌肉量一般低于男性)。

③男性尿 DiAcSpm/肌酐值一般與年齡無關(guān)，而女性尿DiAcSpm/肌酐值與年齡有關(guān)，一般50歲以上(多為絕經(jīng)后)女性尿液 DiAcSpm水平低于 50歲以下(多為絕經(jīng)前)女性。另外，女性尿液 DiAcSpm 水平還會在月經(jīng)期間發(fā)生變化，在月經(jīng)來臨之前升高，在月經(jīng)結(jié)束之后降低，可能與荷爾蒙分泌有關(guān)[7-8]。

癌癥患者尿液中 DiAcSpm 水平會顯著升高，并且相比于其他多胺指標(biāo)，以此為指標(biāo)篩查癌癥的假陰性和假陽性率低[7-8]。本文通過對比各類癌癥患者與良性疾病患者或健康受試者生物樣本中DiAcSpm的水平，分析 DiAcSpm 作為廣譜腫瘤標(biāo)志物用于臨床使用的可行性，為 DiAcSpm 實際運(yùn)用于臨床上癌癥的早期檢測及預(yù)后監(jiān)控提供合理的依據(jù)。

2 N1，N12-二乙酰精胺與癌癥

2.1 非小細(xì)胞肺癌

根據(jù)組織學(xué)分類，肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)，其中非小細(xì)胞肺癌占肺癌總數(shù)的 80%～85%。DiAcSpm對于 NSCLC患者，尤其是 IA臨床階段患者的靈敏度比其他腫瘤標(biāo)志物都要高[9]。Takanashi等[10]對 260例非小細(xì)胞肺癌患者、99例良性肺病患者和 140例健康志愿者尿液中 DiAcSpm 水平進(jìn)行分析，結(jié)果表明非小細(xì)胞肺癌患者尿液中 DiAcSpm水平較健康人升高(P＜0.001)，而非炎癥性疾病患者包括在臨床上偶爾難以區(qū)別于原發(fā)性肺癌的肉芽腫患者尿液中DiAcSpm水平不會升高。在對血清中 DiAcSpm的水平與非小細(xì)胞肺癌的關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)，在被確診為非小細(xì)胞肺癌患者6個月前的血清樣本中DiAcSpm的水平幾乎是健康人的2倍。當(dāng)與前表面蛋白B(pro-SFTPB，一種用于肺癌檢測的血清標(biāo)志物)組合使用時，預(yù)測早期非小細(xì)胞肺癌的準(zhǔn)確性可從 70%提高至 80%[11]。因此，血清中的 DiAcSpm 水平變化也可用于非小細(xì)胞肺癌的早期診斷。

此外，DiAcSpm對于NSCLC復(fù)發(fā)后生存率也可起到預(yù)測作用。有研究表明，通過對 251名 NSCLC患者術(shù)前和術(shù)后尿中DiAcSpm的水平進(jìn)行超過10年的預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)，尿液中 DiAcSpm 可作為復(fù)發(fā)后生存率的獨(dú)立預(yù)后因素[12]。還有研究在對尿液DiAcSpm 和血清標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)對非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后監(jiān)測的靈敏度進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，CEA與 NSCLC患者預(yù)后顯著相關(guān)(P＝0.010)，DiAcSpm與 NSCLC患者預(yù)后極其顯著相關(guān)(P＜0.001)[10]。賀旭東等[13]在研究78例中晚期非小細(xì)胞肺癌化療前后DiAcSpm的變化時發(fā)現(xiàn)，采用含鉑兩藥聯(lián)合化療2個療程后患者化療效果與尿液DiAcSpm水平具有良好的相關(guān)性。

2.2 結(jié)腸癌

有研究者對 248例結(jié)腸癌患者、51例良性消化道疾病患者和 52例健康志愿者尿液中 DiAcSpm水平進(jìn)行了分析[14]，并對 248例結(jié)腸癌患者血清中的2種腫瘤標(biāo)志物CEA和CA19-9的情況也進(jìn)行了分析，比較其與尿液中 DiAcSpm 對結(jié)腸癌檢測的靈敏度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尿液中 DiAcSpm 水平對結(jié)腸癌患者的靈敏度為 75.8%，明顯高于血清 CEA(39.5%)和CA19-9(14.1%)。3種腫瘤標(biāo)志物檢測的陽性比例均隨結(jié)腸癌發(fā)病進(jìn)程而增加，但在每個臨床階段DiAcSpm的靈敏度均高于 CEA和 CA19-9。更值得注意的是，針對0期和I期結(jié)腸癌患者DiAcSpm檢測結(jié)果陽性率達(dá)到 60%，而 CEA和 CA19-9檢測陽性率僅有 10%和 5%。3種標(biāo)志物聯(lián)合使用可以將檢測靈敏度提高到 84.2%。一些炎癥性腸病患者(如瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病和放射性腸炎)有時也伴有尿液中 DiAcSpm 水平升高，但這些腸病容易辨別，不會影響結(jié)腸癌的診斷；而良性腫瘤患者(如類瘤、神經(jīng)肌肉瘤、脂肪瘤等)不會出現(xiàn)尿液中DiAcSpm水平異常。Yoshifumi等[15]的類似研究與以上結(jié)果相似，DiAcSpm 對于結(jié)腸癌的靈敏度為 69.6%，高于 CEA和 CA19-9。

Kuwata等[16]對140個病人的癌變組織及周圍正常組織中的 DiAcSpm 水平進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌組織及轉(zhuǎn)移性病變的肝臟組織中DiAcSpm水平均比相應(yīng)的鄰近正常組織中高。這表明在癌細(xì)胞浸潤的組織中，可能發(fā)生了 DiAcSpm 的代謝異常，其具體機(jī)理及組織成分的變化還需要深入研究。

2.3 乳腺癌

目前乳腺癌的常用腫瘤標(biāo)志物是CEA和CA15-3。研究人員通過對 83例乳腺癌患者和 52例健康志愿者尿液中 DiAcSpm水平進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，尿液中DiAcSpm 對乳腺癌的靈敏度(60.2%)明顯高于血清中 CEA(37.3%)和 CA15-3(37.3%)。隨著乳腺癌病程的發(fā)展，3種標(biāo)志物檢測結(jié)果陽性比例均隨之增加，但在各臨床階段DiAcSpm的靈敏度均高于CEA和CA15-3。DiAcSpm對I期和II期乳腺癌的靈敏度為28.1%，而CEA和CA15-3僅分別為1%和0%?？傮w來看，乳腺癌患者尿液中 DiAcSpm 水平較健康人明顯升高，并且其檢測乳腺癌的靈敏度高于血清腫瘤標(biāo)志物CEA和CA15-3[14]。另一項有28名患者參與的臨床研究表明，DiAcSpm對乳腺癌的靈敏度為46.4%，也高于血清中的CEA和CA 15-3[15]。

2.4 其他癌癥

除了上述3種癌癥外，還有一些癌癥患者尿液中DiAcSpm水平異常也已被證實，Hiramatsu等[17]曾對24例泌尿及男性生殖系統(tǒng)癌癥患者、43例良性泌尿及男性生殖系統(tǒng)疾病患者和52名健康志愿者尿液中DiAcSpm 水平進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)泌尿及男性生殖系統(tǒng)癌癥患者尿液中 DiAcSpm 水平顯著升高，是正常人的15～70倍，某些良性病患者尿液中DiAcSpm水平雖有所升高，但不會超過正常值的3倍[18]。在胰膽管癌患者尿液中 DiAcSpm水平明顯升高，其靈敏度(75%)高于 CEA(44%)和 CA19-9(75%)[18]。Enjoji等[19]通過檢測尿液中 DiAcSpm 水平得出，其對肝癌的靈敏度為 65.5%，區(qū)分肝癌與肝硬化的特異性為76.0%。

3 總結(jié)與展望

目前，關(guān)于癌癥患者尿液中 DiAcSpm 的產(chǎn)生機(jī)制尚不明確，但是多年來的研究結(jié)果表明，多種癌癥尿液的DiAcSpm水平確實會較正常人有不同程度的升高?，F(xiàn)有研究表明，快速生長的組織一般都有活躍的多胺合成體系，腫瘤的快速生長亦有賴于多胺含量的大幅增長[20]。DiAcSpm 屬于多胺類化合物，很有可能參與到腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等環(huán)節(jié)中。此外，尿液檢測作為無痛、便捷、非侵入的方式可以獲得受檢人群更高的依從性，也有助于提高檢測效率。

目前，DiAcSpm 在癌癥的早期診斷、治療、預(yù)后及監(jiān)測復(fù)發(fā)等方面均表現(xiàn)出一定的指向性作用。相信隨著研究的深入，DiAcSpm作為新型廣譜腫瘤標(biāo)志物的臨床價值將會進(jìn)一步得到證實。